一种吲哚布芬杂质的合成方法技术

本发明专利技术属于有机合成技术领域，特别涉及一种吲哚布芬杂质的合成方法，本发明专利技术提供了一种全新的吲哚布芬杂质的合成方法，通过多步反应制得化合物8，本发明专利技术的合成方法工艺设计合理，操作过程简单，使用的原料便宜，产率高，成本低；本发明专利技术可以为药物杂质的研究提供杂质对照品，从而推进药物杂质的研究，为提高吲哚布芬药品的质量标准，保障广大人名群众的用药安全，具有积极的意义。具有积极的意义。具有积极的意义。

【技术实现步骤摘要】
一种吲哚布芬杂质的合成方法


[0001]本专利技术属于有机合成
，特别涉及一种吲哚布芬杂质的合成方法。

技术介绍

[0002]吲哚布芬(Indobufen)化学名为：2
‑
[4
‑
(1
‑
氧代
‑2‑
异吲哚啉基)苯基]丁酸，CAS：63610
‑
08
‑
2，具体的结构式如下：
[0003][0004]吲哚布芬是1984年在意大利上市的一种非类固醇类的抗血小板的药物.经研究发现，吲哚布芬对血小板的聚集和血栓的形成有明显抑制的作用，且效果优于阿司匹林。
[0005]吲哚布芬抑制ADP，5
‑
羟色胺、血小板因子4，β
‑
凝血球蛋白等血小板因子的释放而起抗血小板聚集的作用。本品不影响血凝固的血浆参数、只延长出血时间，因而在达到治疗目的后停药可迅速恢复，使异常的血小板功能恢复正常。本品无诱变性，无致畸性，对胎儿无毒性。
[0006]吲哚布芬的杂质是在吲哚布芬合成工艺中产生的一种杂质，杂质的含量可能对药物的药理学和药物动力学产生影响。杂质的偏多会使药物的含量偏低，同时也会是药物的活性降低，毒副作用明显增加。本专利技术可以为药物杂质的研究提供杂质对照品，从而推进药物杂质的研究。为提高吲哚布芬药品的质量标准，保障广大人名群众的用药安全，具有积极的意义。

技术实现思路

[0007]本专利技术解决现有技术中存在的上述技术问题，提供一种吲哚布芬杂质的合成方法。
[0008]本专利技术的技术方案如下：
[0009]一种吲哚布芬杂质的合成方法，工艺路线如下：
[0010][0011]优选地，所述合成方法的具体步骤为：
[0012]步骤1，化合物1进行酯化反应制得化合物2；
[0013]步骤2，化合物2与卤代乙烷发送取代反应制得化合物3；
[0014]步骤3，化合物3发生还原反应制得化合物4；
[0015]步骤4，化合物4发生酰化反应制得化合物5；
[0016]步骤5，化合物5与邻甲酸甲酯溴化苄发生取代反应制得化合物6；
[0017]步骤6，化合物6发生酸水解反应制得化合物7；
[0018]步骤7，化合物7发生碱水解反应制得化合物8。
[0019]优选地，所述步骤1中，化合物1溶解在有机溶剂1中，加入硫酸，在65
‑
100℃条件下反应3
‑
24小时；进一步地，所述有机溶剂1为甲醇，化合物1与有机溶剂1的体积比是1:5
‑
20，优选为1:10；化合物1和硫酸的物质量的比是1:0.1
‑
1:0.5；优选为1:1；温度优选为80
‑
90℃，时间优选12小时。
[0020]优选地，所述步骤2中，化合物2溶解在有机溶剂2中，加入碱和碘乙烷，10
‑
70℃条件下反应1
‑
24小时；进一步地，所述有机溶剂2选自N,N
‑
二甲基甲酰胺、二甲亚砜或四氢呋喃，优选为四氢呋喃；所述碱选用氢化钠、碳酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠或叔丁醇镁，优选为叔丁醇镁；化合物2、叔丁醇镁和碘乙烷的物质的量之比1:1:1
‑
1:2:2，优选为1:1；1；温度优选为25℃；时间优选2小时。
[0021]优选地，所述步骤3中，化合物3溶解在有机溶剂3中，加入碳载贵金属催化剂，通入氢气，15
‑
80℃条件下反应2
‑
24小时；进一步地，所述有机溶剂3选自甲醇、乙醇或四氢呋喃，优选为甲醇；所述碳载贵金属催化剂为钯碳、铑碳或兰尼镍，优选为钯碳；化合物3和碳载贵金属催化剂的物质的量之比为1:0.1
‑
1:0.3，优选为1:0.1；氢气的压力在0.2
‑
2Mp,优选0.5Mpa；温度优选为25℃；时间优选10小时。
[0022]优选地，所述步骤4中，化合物4溶解在有机溶剂4中，加入二碳酸二叔丁酯，15
‑
60℃条件下反应2
‑
24小时；进一步地，所述有机溶剂4选自二氯甲烷、N,N
‑
二甲基甲酰胺或四氢呋喃，优选为二氯甲烷；化合物4和二碳酸二叔丁酯的物质的量之比1:1
‑
1:3，优选为1:1；温度优选为25℃；时间优选12小时。
[0023]优选地，所述步骤5中，化合物5溶解在有机溶剂5中，加入碱和邻甲酸甲酯溴化苄，30
‑
80℃条件下反应2
‑
48小时；进一步地，所述有机溶剂5选自N,N
‑
二甲基甲酰胺、二甲亚砜或四氢呋喃，优选为四氢呋喃；所述碱选用氢化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠或叔丁醇镁，优选为氢化钠；化合物5、碱和邻甲酸甲酯溴化苄的物质的量之比为1:1:1
‑
1:2:2，优选为1:1:1；温度优选为55
‑
80℃；时间优选20小时。
[0024]优选地，所述步骤6中，化合物6溶解在有机溶剂6中，加入碱，25
‑
80℃条件下反应2
‑
24小时；进一步地，所述有机溶剂6选自甲醇、乙醇、水或四氢呋喃，优选为甲醇；所用的碱选用氢氧化钠或氢氧化钾，优选为氢氧化钠；化合物6和碱的物质的量之比1:4
‑
1:10，优选为1:5；温度优选为60℃；时间优选6小时。
[0025]优选地，所述步骤7中，化合物7溶解在有机溶剂7中，加入酸，25
‑
70℃条件下反应2
‑
24小时；进一步地，所述有机溶剂7选自乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、水或四氢呋喃，优选为二氯甲烷；所用的酸选用盐酸或三氟乙酸，优选为三氟乙酸；化合物7和酸的物质的量之比1:1
‑
1:20，优选为1:10；温度优选为30℃；时间优选20小时。
[0026]相对于现有技术，本专利技术的优点如下，
[0027]本专利技术提供了一种全新的吲哚布芬杂质的合成方法，该方法的工艺设计合理，操作过程简单，使用的原料便宜，产率高，成本低。
[0028]本专利技术可以为药物杂质的研究提供杂质对照品，从而推进药物杂质的研究，为提高吲哚布芬药品的质量标准，保障广大人名群众的用药安全，具有积极的意义。
附图说明
[0029]图1为化合物8的核磁共振图谱；图中：横坐标为化学位移，纵坐标为吸收峰的强度。
具体实施方式
[0030]实施例1：酯化反应
[0031][0032]实验1：20克原料化合物1溶解在甲醇100毫升中，加入硫酸1.08克，65℃反应3小时。液相监控反应完全。旋干，用二氯甲烷萃取，干燥旋干得到纯品15克，纯度99％，产率69.62％。
[0033]实验2：30克原料化合物1溶解在甲醇300毫升中，加入硫酸4克，80℃反应6小时。液
相监控反应完本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种吲哚布芬杂质的合成方法，其特征在于，工艺路线如下：2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述合成方法的具体步骤为：步骤1，化合物1进行酯化反应制得化合物2；步骤2，化合物2与卤代乙烷发送取代反应制得化合物3；步骤3，化合物3发生还原反应制得化合物4；步骤4，化合物4发生酰化反应制得化合物5；步骤5，化合物5与邻甲酸甲酯溴化苄发生取代反应制得化合物6；步骤6，化合物6发生酸水解反应制得化合物7；步骤7，化合物7发生碱水解反应制得化合物8。3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述步骤1中，化合物1溶解在有机溶剂1中，加入硫酸，在65
‑
100℃条件下反应3
‑
24小时；所述有机溶剂1为甲醇。4.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述步骤2中，化合物2溶解在有机溶剂2中，加入碱和碘乙烷，10
‑
70℃条件下反应1
‑
24小时；所述有机溶剂2选自N,N
‑
二甲基甲酰胺、二甲亚砜或四氢呋喃；所述碱选用氢化钠、碳酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠或叔丁醇镁。5.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述步骤3中，化合物3溶解在有机溶剂3中，加入碳载贵金属催化剂，通入氢气，15
‑
80℃条件下反应2
‑
24小时；所述有机溶剂3选自甲醇、乙醇或四氢呋喃；所述碳载贵金属催化剂为钯碳、铑碳或兰尼镍。6.如权利要求2...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈国雨，史谦，李帅，
申请(专利权)人：南京望知星医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：