用于治疗AML-MRC和MDS的方法技术

本申请披露了用于治疗恶性血液病，尤其是AML

【技术实现步骤摘要】
用于治疗AML
‑
MRC和MDS的方法


[0001]本披露涉及用于治疗恶性血液病，尤其是伴骨髓增生异常相关改变的急性髓系白血病(AML)(AML
‑
MRC)和/或骨髓增生异常综合征(MDS)和/或多发性骨髓瘤(MM)的方法。

技术介绍

[0002]AML是一种恶性血液病，其涉及骨髓(BM)和外周血(PB)中髓样前体细胞不受调节的增殖，这导致未成熟的成髓细胞不受限制地增殖，破坏了正常的血细胞发生。AML是一种高度异质性肿瘤，基于白血病细胞的具体特征，其具有多种生物学和临床结局。AML患者的预后基于临床特征(包括年龄、强化化疗(IC)适用性、先前血液障碍(AHD)和白血病相关风险因素，例如细胞遗传学和基因突变)而变化。
[0003]AML
‑
MRC是AML的一种独特的生物学亚型。AML
‑
MRC由世界卫生组织(WHO)在2008年定义为存在多系发育异常(MLD)、和/或骨髓增生异常综合征(MDS)相关的细胞遗传学、和/或有MDS或MDS/骨髓增殖性肿瘤(MPN)的病史。在2016年的WHO分类中，AML
‑
MRC作为一个独特的实体保留了下来，在MDS相关的细胞遗传学中进行了一些小的修改。大多数研究报告，AML
‑
MRC的预后比未特指型(NOS)AML的预后更差。对于开发新颖的AML
‑
MRC治疗选择存在未满足的强烈需求。
[0004]骨髓增生异常综合征(MDS)定义为导致血细胞减少和发展为急性髓系白血病(AML)的风险的发育异常和无效血细胞发生。当前，只有很少的疗法获批用于MDS，包括口服免疫调节药物来那度胺和两种低甲基化药物(HMA)阿扎胞苷和地西他滨。对新疗法的迫切需求是显而易见的，因为在复发/难治性情况下缺乏治疗选择，这些患者最终将会出现疾病进展。
[0005]多发性骨髓瘤(MM)是一种影响浆细胞的恶性血液病。多发性骨髓瘤是一种B细胞恶性肿瘤，其特征在于骨髓中浆细胞不受控制地增殖。尽管在MM的治疗中取得了进展，但其预后不良，中位生存期为3
‑
5年。对于多发性骨髓瘤(MM)的有效治疗存在未满足的需求。

技术实现思路

[0006]在一方面，本披露提供了用于在有需要的受试者中治疗疾病的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的具有式I的化合物或其药学上可接受的盐；其中该疾病是恶性血液病；尤其是伴骨髓增生异常相关改变的急性髓系白血病(AML
‑
MRC)和/或骨髓增生异常综合征(MDS)和/或多发性骨髓瘤(MM)；例如伴骨髓增生异常相关改变的急性髓系白血病(AML
‑
MRC)或骨髓增生异常综合征(MDS)；
[0007][0008]其中，选自由选自由组成的组；
[0009]环B是C4‑7碳环；
[0010]R1是H、取代的或未取代的C1‑4烷基、取代的或未取代的C3‑8环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、OR
a
、或NR
a
R
b
；
[0011]n是0、1或2；
[0012]R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9和R
10
独立地选自由H、F、Cl、CH3和CF3组成的组；
[0013]R6是
[0014]每个R
a
独立地是H、或者取代或未取代的C1‑4烷基；
[0015]R
b
是H、或者取代或未取代的C1‑4烷基；
[0016]R
c
和R
d
是环B的一个碳原子上的取代基，其中
[0017]R
c
是H、C1‑3烷基、C1‑3亚烷基
‑
OR
a
、OR
a
或卤素；
[0018]R
d
是H、C1‑3烷基、C1‑3亚烷基
‑
OR
a
、OR
a
或卤素；
[0019]或者，R
c
和R
d
与它们所附接的碳一起形成任选地含有氧原子或氮原子的4元至6元螺取代基；
[0020]R
e
是
–
C(＝O)OR
a
、
–
C(＝O)NR
a
R
b
或
–
C(＝O)NHSO2CH3。
[0021]在一些实施例中，具有式I的化合物优选为Alrizomadlin。
[0022]在一些实施例中，本披露提供了用于在有需要的受试者中治疗疾病的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的具有式I的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种抗癌药剂。
[0023]在一些实施例中，本披露提供了用于在有需要的受试者中治疗疾病的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的具有式I的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种抗癌药剂，用于在个体中治疗或阻遏癌症、减轻其严重程度、降低其风险或抑制其转移。
[0024]在另一方面，本专利技术提供了治疗有效量的具有式I的化合物或其药学上可接受的盐用于在个体中治疗或阻遏癌症、减轻其严重程度、降低其风险或抑制其转移的用途。
[0025]在另一方面，本披露提供了具有式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗疾病的药物中的用途，其中该疾病是恶性血液病；尤其是AML
‑
MRC、MDS或MM，例如AML
‑
MRC或MDS。
[0026]在一些实施例中，本专利技术提供了治疗有效量的具有式I的化合物和一种或多种抗癌药剂用于在个体中治疗或阻遏癌症、减轻其严重程度、降低其风险或抑制其转移的用途。
[0027]在另一方面，本披露提供了治疗有效量的具有式I的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种抗癌药剂在制备用于治疗疾病的药物中的用途，其中该疾病是恶性血液病；尤其是AML
‑
MRC、MDS或MM，例如AML
‑
MRC或MDS。
[0028]在另一方面，本专利技术提供了用于在个体中治疗或阻遏癌症、减轻其严重程度、降低其风险或抑制其转移的药物组合，该药物组合包含具有式I的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种抗癌药剂。
[0029]在另一方面，本专利技术提供了用于治疗疾病的药物组合，其中该疾病是恶性血液病；尤其是AML
‑
MRC、MDS或MM，例如AML
‑
MRC或MDS，该药物组合包含具有式I的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种抗癌药剂。
[0030]在另一方面，本披露提供了用于治疗疾病的药物组合物，该药物组合物包含具有式I的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的辅料，其中该疾病为AML
‑
MRC、MDS或MM，例如AML
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于在有需要的受试者中治疗疾病的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的具有式I的化合物或其药学上可接受的盐；其中该疾病为伴骨髓增生异常相关改变的急性髓系白血病(AML
‑
MRC)或骨髓增生异常综合征(MDS)或多发性骨髓瘤(MM)；其中，选自由选自由组成的组；环B是C4‑7碳环；R1是H、取代的或未取代的C1‑4烷基、取代的或未取代的C3‑8环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、OR
a
、或NR
a
R
b
；n是0、1或2；R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9和R
10
独立地选自由H、F、Cl、CH3和CF3组成的组；R6是每个R
a
独立地是H、或者取代或未取代的C1‑4烷基；R
b
是H、或者取代或未取代的C1‑4烷基；R
c
和R
d
是环B的一个碳原子上的取代基，其中R
c
是H、C1‑3烷基、C1‑3亚烷基
‑
OR
a
、OR
a
或卤素；R
d
是H、C1‑3烷基、C1‑3亚烷基
‑
OR
a
、OR
a
或卤素；或者，R
c
和R
d
与它们所附接的碳一起形成任选地含有氧原子或氮原子的4元至6元螺取代基；R
e
是
–
C(＝O)OR
a
、
–
C(＝O)NR
a
R
b
或
–
C(＝O)NHSO2CH3。2.如权利要求1所述的方法，其中是和/或，环B是
和/或，R
c
和R
d
是F和F；H和H；OH和CH3；CH3和CH3；CH3和OH；H和OH；CH2CH3和CH2CH3；或，CH2OH和CH2OH；和/或，是H、CH3或CH2CH3；和/或，R2是H；R3是卤素；并且，R4和R5是H；和/或，R7是卤素；R8、R9和R
10
中的每一个是H；和/或，R
e
是
–
C(＝O)OH、
–
C(＝O)NH2或
–
C(＝O)NHSO2CH3。3.如权利要求1所述的方法，其中该具有式(I)的化合物选自由
组成的组。
4.如权利要求1所述的方法，其中该具有式I的化合物是。5.如权利要求1
‑
4中任一项所述的方法，其中该疾病是AML
‑
MRC。6.如权利要求1
‑
5中任一项所述的方法，其中待治疗的受试者患有非初诊AML的AML
‑
MRC。7.如权利要求1
‑
6中任一项所述的方法，其中待治疗的受试者患有伴随FLT3和IDH1/2的一种或多种突变的AML
‑
MRC。8.如权利要求1
‑
7中任一项所述的方法，其中该AML
‑
MRC是复发性或难治性AML
‑
MRC。9.如权利要求1
‑
8中任一项所述的方法，其中该AML
‑
MRC是用一种或多种选自阿扎胞苷、维奈托克、地西他滨、阿糖胞苷、阿柔比星和G
‑
CSF的组的治疗剂治疗后的难治性或复发性AML
‑
MRC。10.如权利要求1
‑
4中任一项所述的方法，其中该疾病是MDS。11.如权利要求1
‑
4和10中任一项所述的方法，其中该MDS是复发性或进展性MDS。12.如权利要求1
‑
4和10
‑
11中任一项所述的方法，其中该MDS是用一种或多种选自地西他滨和来那度胺的组的治疗剂治疗后的复发性或进展性MDS。13.如权利要求1
‑
12中任一项所述的方法，其中该受试者是成年人。14.如权利要求1
‑
4中任一项所述的方法，其中该疾病是多发性骨髓瘤。15.如权利要求1
‑
14中任一项所述的方法，其中该治疗是使用该具有式I的化合物或其药学上可接受的盐的单一疗法。16.如权利要求1
‑
15中任一项所述的方法，其中该治疗包括至少一个28天的治疗周期，其中在每个治疗周期的第1天至第5天施用该具有式I的化合物或其药学上可接受的盐。17.如权利要求1
‑
15中任一项所述的方法，其中该治疗包括至少一个28天的治疗周期，其中在每个治疗周期的第1天至第7天施用该具有式I的化合物或其药学上可接受的盐。18.如权利要求1
‑
13中任一项所述的方法，其中该治疗包括向该受试者组合施用(i)该具有式I的化合物或其药学上可接受的盐与(ii)5
‑
阿扎胞苷。19.如权利要求18所述的方法，其中该治疗包括至少一个28天的治疗周期，其中在每个治疗周期的第1天至第5天施用该具有式I的化合物或其药学上可接受的盐，并在每个治疗周期的第1天至第9天的9天中的7天施用该5
‑
阿扎胞苷。20.如权利要求18所述的方法，其中该治疗包括至少一个28天的治疗周期，其中在每个治疗周期的第1天至第7天施用该具有式I的化合物或其药学上可接受的盐，并在每个治疗周期的第1天至第7天施用该5
‑
阿扎胞苷。21.如权利要求1
‑
14中任一项所述的方法，其中该治疗包括向该受试者组合施用(i)该具有式I的化合物或其药学上可接受的盐；与(ii)阿糖胞苷。22.如权利要求21所述的方法，其中该治疗包括至少一个28天的治疗周期，其中在每个
治疗周期的第1天至第7天施用该具有式I的化合物或其药学上可接受的盐，并在每个治疗周期的第3天至第7天施用该阿糖胞苷。23.如权利要求14中任一项所述的方法，其中该治疗包括向该受试者组合施用(i)该具有式I的化合物或其药学上可接受的盐与(ii)免疫调节药物；或者该治疗包括向该受试者组合施用(i)该具有式I的化合物或其药学上可接受的盐与(ii)免疫调节药物和(iii)地塞米松。24.如权利要求13中任一项所述的方法，其中该治疗包括向该受试者组合施用(i)该具有式I的化合物或其药学上可接受的盐与(iii)泊马度胺、沙利度胺或来那度胺；或者该治疗包括向该受试者组合施用(i)该具有式I的化合物或其药学上可接受的盐与(ii)泊马度胺或沙利度胺或来那度胺和(iii)地塞...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨大俊，翟一帆，王光凤，闵平，
申请(专利权)人：亚盛医药集团香港有限公司，
类型：发明
国别省市：