本发明专利技术提供了一种制备阿立哌唑晶体及其制备方法，该方法包括将阿立哌唑溶于低级醇、乙腈或者甲苯任意之一，在90～140℃下加热，降温，析晶，分离得到晶体。本发明专利技术提供的方法，本发明专利技术提供的晶体非常稳定、吸湿性小，本发明专利技术提供的新晶体的制备方法操作简单，溶剂价廉易得，结晶条件温和，适合工业化生产。适合工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
一种阿立哌唑晶体
[0001]本专利技术涉及一种阿立哌唑的新晶体，包括该制备该晶体的方法以及该晶体在药物组合物中的应用。
技术介绍
[0002]阿立哌唑(aripiprazole)，化学名为7
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[4
‑
[4
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(2,3
‑
二氯苯基)哌嗪
‑1‑
基]丁氧基
‑
3，4
‑
二氢
‑
1H
‑
喹啉
‑
酮，属于非典型抗精神病药，用于治疗各种急性和慢性精神分裂症和分裂情感障碍。结构式如式(I)所示，
[0003][0004]CN1463191公开了A、B、C、D、E、F、G六种无水阿立哌唑晶型及其制备方法。该专利公开了晶型的制备方法，并提出阿立哌唑晶型B是一种优选的晶型，其可以通过加热水合物形式A制得。
[0005]药用化合物晶型的变化通常导致化合物具有不同的熔点、溶解度、吸湿性、稳定性、生物活性等，这些均是影响药物制备的难易、储存稳定性、制剂难易和生物利用度等的重要因素。当化合物存在多晶型时，由于特定多晶型物具有特异性的热力学性质和稳定性，因此在制备的过程中，了解在各个剂型中应用的化合物的晶型是重要的，以保证生产过程应用相同形态的药物。因此，保证化合物是单一的晶型或是一些晶型的已知混和物是必要的。
[0006]药用化合物的新的多晶型物的发现提供了改善药物物理特性的机会，即扩展了物质的全部性质，从而可以更好地指导化合物及其制剂的研究，因此本专利技术提供的7
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[4
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(2,3
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二氯苯基)哌嗪
‑1‑
基]丁氧基
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3，4
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二氢
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1H
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喹啉
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酮的晶体在药物的制造及其它应用中有商业价值。
技术实现思路
[0007]一方面，本专利技术提供了式(I)所示的7
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(2,3
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二氯苯基)哌嗪
‑1‑
基]丁氧基
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3，4
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二氢
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1H
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喹啉
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酮的晶体，
[0008]使用Cu
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K辐射，其在X
‑
射线粉末衍射(XRD)图谱中，在2θ(
°
)约为11.06、14.37、16.62、19.36、20.38、22.09、26.64、28.28处有衍射峰；典型地在2θ(
°
)约为11.06、14.37、16.62、16.95、19.36、19.54、20.38、22.09、26.64、28.28处有衍射峰；进一步典型地在2θ(
°
)约为11.06、14.37、16.32、16.62、16.95、17.76、19.36、19.54、20.38、22.09、22.80、23.01、26.06、26.64、27.11、27.44、28.28、28.81处有衍射峰。
[0009]该阿立哌唑晶体的X
‑
射线粉末衍射光谱用2θ值和相对强度表示为：
[0010]Peak List
[0011][0012]另一方面，本专利技术提供了上述晶体的制备方法，包括：将阿立哌唑溶于低级醇、乙腈或者甲苯。其中低级醇选自甲醇、乙醇、异丙醇。在90～140℃下加热，降温，析晶，分离得到晶体。在一些实施方案中，提供了一种制备方法，包括：将阿立哌唑粗品溶于无水乙醇，加热至回流0.5～3小时，冷却到0～5℃，过滤，在100～120℃真空干燥1个小时，得到阿立哌唑晶型。在一些实施方案中，冷却速度控制在3～6℃/分。重结晶母液的浓度可以是每克阿立哌唑溶解于4～50毫升的重结晶溶剂，优选每克阿立哌唑溶解于6～30毫升重结晶溶剂，更优选每克阿立哌唑溶解于10～20毫升重结晶溶剂。
[0013]其中阿立哌唑可以按照专利CN1028104C或者专利申请CN1504461A制备,可以是纯品或粗品；也可以是各种晶型，如WO03026659中所阐述的A、B、C、D、E、F、G或它们的混合物等。
[0014]再一方面，本专利技术提供了包含上述晶体和一种或多种药学上可接受的载体的药物组合物。本领域技术人员可以理解的是，药物组合物中还可以含有现有技术中已经公开的7
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二氯苯基)哌嗪
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基]丁氧基
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3，4
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二氢
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1H
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喹啉
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酮的其他晶体或无定形物。所述的药物组合物优选以口服方式给药。适合口服的药物组合物包括片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、滴丸、糊剂、散剂、酊剂等，优选片剂和胶囊剂。其中片剂可以是普通片剂、分散片、泡腾片、缓释片、控释片或肠溶片，胶囊剂可以是普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊或肠溶胶囊。
[0015]本专利技术的药物组合物可使用本领域公知的常规药用辅料通过常规方法制得。常规
的药用辅料包括填充剂、吸收剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。填充剂包括淀粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素等；吸收剂包括硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙、氧化镁等；润湿剂包括水、乙醇等；粘合剂包括羟丙甲纤维素、聚维酮、微晶纤维素等；崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、表面活性剂、低取代羟丙基纤维素等；润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、十二烷基硫酸镁、微粉硅胶、滑石粉等。药用辅料还包括着色剂、甜味剂等。
[0016]再一方面，本专利技术提供了上述晶体、药物组合物在制备用于治疗患有与5
‑
HT1A受体亚型相关中枢神经系统疾病药物中的用途。此药物含有治疗有效量的式(1)化合物。所述疾病选自:抑郁症、认知减退、孤独症、唐氏综合症、注意力不足性多动症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、恐慌症、强迫症、睡眠障碍、性机能障碍、酗酒、药瘾、呕吐、晕动病、肥胖或偏头痛。
[0017]需要说明的是，在X
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射线粉末衍射光谱(XRD)中，由晶体化合物得到的衍射谱图对于特定的晶型往往是特征性的，其中谱带(尤其是在低角度)的相对强度可能会因为晶体条件、粒径和其它测定条件的差异而产生的优势取向效果而变化。因此，衍射峰的相对强度对所针对的晶型并非是特征性的，判断是否与已知的晶型相同时，更应该注意的是峰的相对位置而不是它们的相对强度。此外，对任何给定的晶型而言，峰的位置可能存在轻微误差，这在结晶学领域中也是公知的。
[0018]本专利技术提供的晶体非常稳定、吸湿性小，本专利技术提供的新晶体的制备方法操作简单，溶剂价廉易得，结晶条件温和，适合工业化生产。
附图说明：
[0019]本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.式(I)所示的化学名为7
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(2，3
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二氯苯基)哌嗪
‑1‑
基]丁氧基
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3，4
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二氢
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1H
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喹啉
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酮的晶体，使用Cu
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K辐射，其在X
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射线粉末衍射(XRD)图谱中，在2θ(
°
)为11.06、14.37、16.62、19.36、20.38、22.09、26.64、28.28处有衍射峰。2.根据权利要求1所述的晶体，其特征在于，在2θ(
°
)为11.06、14.37、16.62、16.95、19.36、19.54、20.38、22.09、26.64、28.28处有衍射峰。3.根据权利要求1所述的晶体，其特征在于，在2θ(
°
)约为11.06、14.37、16.32、16.62、16.95、17.76、19.36、19.54、20.38、22.09、22.80、23.01、26.06、26.64、27.11、27.44、28.28、28.81处有衍射峰。4.根据权利要求1所述的晶体，其特征在于，其具有基本上如图1所示的X
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射线粉末衍射图谱。5.根据权利要求1
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4中任一项所述晶体的制备方法，其特征在于包括：将...
【专利技术属性】
技术研发人员：冉兆晋，陈阳，李晨曦，朱艳，芦启锋，
申请(专利权)人：浙江华海建诚药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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