一种新的替比夫定的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种新的替比夫定的制备方法。本发明专利技术所说的替比夫定的制备方法，以５－甲基－Ｌ－尿苷为起始原料，经脱水、酰化－卤化、催化氢化脱卤反应和最后的脱除糖上保护基四步反应制得替比夫定。本发明专利技术反应条件温和，且收率比现有的制备方法高，经济有效，适于大规模的工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种替比夫定新的制备方法

技术介绍
替比夫定是由Idenix Pharmaceuticals公司研发，2006年在瑞士以商品名 Sebivor上市。2007年中国药品食品监督管理局批准该药用于治疗慢性乙型肝炎 病毒。替比夫定是FDA批准的第四个用于治疗慢性乙型肝炎的药物，临床上用 于治疗成人慢性乙型肝炎、失代偿肝硬化，效果优于拉米夫定，且耐受性高、安 全性好，是一个较有开发前景的核苷类药物。替比夫定的化学名称为l-(2-脱氧 -[^-呋喃型核糖基)-5-甲基-2，4-(1^3 )-嘧啶二酮，结构如下替比夫定的合成方法很多，文献报道的主要有以下两类 (一)糖苷化方法糖苷化法为制备替比夫定的常用方法， 一般以2-脱氧-L-核糖为起始原料，经 三步反应生成l-氯-2-脱氧-3,5-二-0-对甲苯甲酰基-a-L-呋喃核糖，再与双三甲基 硅垸基胸腺嘧啶进行糖苷化反应，脱除糖基上保护基即得替比夫定。[参考文献:Fujimori,S.;Iwanami,N.;Hashimoto，Y.;Shudo，K; A conventient and stereoselective synthesis of 2'-deoxy-p-L-ribonucleosides.她c/eas/血<fe 7Vwc/eof/cfes，1992，ll(2-4)，341]该方法中原料2-脱氧-L-核糖由于自然界中不存在，需要人工合成，虽有 多种合成方法报道，但是收率均较低。糖苷化反应中，由于糖基2-位脱氧，生成 的核苷为a、 P异构体混合物，不易分离，影响了最终产物的纯度。反应路线报 道如下<formula>formula see original document page 5</formula>其中，2-脱氧-L-核糖的合成路线综述可参见文献(二)糖基2位脱氧法US6395716报道了以2'-0-乙酰基-3',5'-二-0-苯甲酰基-(3-L-阿拉伯尿苷为起 始原料，根据其2'-位酸性较强的性质，用水合肼单脱2'-保护基，再利用自由基 反应脱氧，碱基5-位进行碘代，甲基化反应，脱去糖上保护基得替比夫定。该路 线步骤较长，由于选用了尿嘧啶进行糖苷化反应，生成的核苷碱基还需要进行甲 基取代，步骤复杂，路线冗长，总收率低(约10 12%)，成本高昂，没有实际 使用意义。<formula>formula see original document page 5</formula><formula>formula see original document page 6</formula>Si二TCD1= 1，1-加ocarbonyl加mW狡ole ABMP=2,2'-azobismethylproplonitri，a该方法是以5-甲基-L-尿苷为原料，先保护3',5'-羟基，2'-位羟基进行硫酰化， 在自由基反应条件下脱氧，得到硅烷化-L-胸苷，再脱去硅垸基保护得替比夫定。 该反应路线虽然反应步骤短，但是由于硅烷基保护试剂(TIPDSCI)价格昂贵， 该路线目前难以工业化。WO2005003374报道了一条新法制备替比夫定，即采用双(2-甲氧基乙氧基) 氢化铝钠(Red-Al)还原2，2'-脱水-5-甲基尿苷，生成2'-脱氧-p-L-核苷，但是由 于Red-Al试剂价格昂贵，成本大于产品价值，工业上难以应用。综上所述，鉴于替比夫定良好的药用前景，因此需要开发一条经济、安全的 制备替比夫定的方法
技术实现思路
本专利技术的目的就是提供一种新的替比夫定制备方法，使用该方法合成替比夫 定克服了现有技术的上述缺陷，反应路线短，使用试剂普通，非常适合工业化生 产，且收率也比现有方法高。本申请的专利技术人经过反复实验，发现了一种合适的替比夫定制备方法，具体 技术方案如下替比夫定的制备方法，包括步骤一式(I )化合物在脱水剂作用下生成式(II)化合物 o" -on L r。H人HC bH (I) 't)H (II)步骤二式(n )化合物经酰化-卤化反应生成式(m)化合物oHN CH3 o乂 f0R义-bR (III)其中，X代表Cl或Br， R代表垸酰基；步骤三式(III)化合物在催化氢化的条件下脱卤生成式(IV)化合物: oo乂 r"ORbR (IV)其中，R代表垸酰基；步骤四式(IV)化合物在碱作用下脱除糖上保护基得替比夫定(V》7<formula>formula see original document page 8</formula>上述的步骤一反应时使用的脱水剂选用碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸二苯酯等，其中优选碳酸二乙酯或碳酸二苯酯。反应时使用溶剂选用DMF等C2-C6 低级酰胺、CVC6酯类(如乙酸甲酯、乙酸乙酯等)、CVC6垸烃、卤代烷、乙腈 或二氧六环中一种或几种混合溶剂，其中优选DMF。反应时温度为100-150°C。 使用的碱为无机碱或是有机碱均可，如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾等， 最优选碳酸氢钠。上述的步骤二反应时使用的酰化-卤代试剂选自CrC6脂肪酰卤，其中优选丙 酰溴或丙酰氯。因此反应后式(in)化合物中的R为CVC6的烷酰基，其中R优选 丙酰基。反应时使用的溶剂选自DMF等C2-C6低级酰胺、C2-C6酯类(如乙酸甲 酯、乙酸乙酯等)、C2-CV烷烃、卤代烷、乙腈或二氧六环中一种或几种混合溶剂， 其中优选乙腈。上述的步骤三反应时催化氢化的条件选用合适压力下，在催化剂如Pd-C、 Pd-BaS04、 Raney-Ni或镍合金等作用下进行。上述的步骤四反应时脱除糖基上保护基的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸 氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾等无机碱或者甲醇钠、乙醇钠等d-C3低级醇 钠或氨水等，其中优选甲醇钠或氨水。反应时所用脱除糖基上保护基的溶剂选自 甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等CrC6低级脂肪醇或水，其中优选甲醇。本专利技术的有益效果本专利技术发现了一条新的替比夫定制备方法，以5-甲基-L-尿苷为起始原料，经脱水、酰化-卤化、催化氢化脱卤反应和最后的脱除糖上保护基四步反应制得替比夫定，反应条件温和；使用的原、辅料都是普通常用化工 原料，每步收率都》90%，总收率65 67%，收率比现有的制备方法高，；另外， 各步都是常规化学反应，使用通用的化学设备，适于大规模的工业化生产，经济 有效。具体实施例方式为具体阐明本专利技术的实施过程，特列举几个优选的实施案例。下述实施例所 列具体数据和原料只在于详细说明本专利技术的实施过程，而不在于限制本专利技术所要 求的权利范围。实施例12,2'-脱水-5-甲基-P-L-尿苷(n)的制备-5-甲基-尿苷(2.6g)溶于DMF(6ml)中，加入碳酸二苯酯(2. 8g)和固体 碳酸氢钠(0.1g)，混合物升温至12(TC反应90分钟，自然冷却至室温，倒入乙 醚(25ml)中，搅拌，渐有固体物析出，过滤，乙醚(5ml)洗，乙醇重结晶得2,2'-脱水-5-甲基-卩-L-尿苷(2.2g)，收率为(91%)。 mp: 218 224。C实施例22'-溴-2'-脱氧-3',5'-二-0-丙酰基-5-甲基-(本文档来自技高网...

【技术保护点】
替比夫定的制备方法，包括　步骤一：式（Ⅰ）化合物在脱水剂作用下生成式（Ⅱ）化合物：　＊＊＊　步骤二：式（Ⅱ）化合物经酰化－卤化反应生成式（Ⅲ）化合物：　＊＊＊　（Ⅲ）　其中，Ｘ代表Ｃｌ或Ｂｒ，Ｒ代表烷酰基； 　步骤三：式（Ⅲ）化合物在催化氢化的条件下脱卤生成式（Ⅳ）化合物：　＊＊＊　（Ⅳ）　其中，Ｒ代表烷酰基；　步骤四：式（Ⅳ）化合物在碱作用下脱除糖上保护基得替比夫定（Ⅴ）。　＊＊＊　（Ⅴ）。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：颜怡恰，颜贻意，岑均达，
申请(专利权)人：浙江诚意药业有限公司，
类型：发明
国别省市：33[中国|浙江]