一种N-芳基吲哚衍生物及其制备方法和应用技术

一种N

【技术实现步骤摘要】
一种N
‑
芳基吲哚衍生物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于医药
，涉及通式(Ⅰ)所示的N
‑
芳基吲哚衍生物或其药学上可接受的盐，以及上述化合物在制备治疗和/或预防由ATX
‑
LPA功能轴异常所引起疾病的药物中的应用，特别是在制备治疗和/或预防癌症及纤维化疾病的药物中的用途。

技术介绍

[0002]自分泌运动因子(Autotaxin，ATX)是磷脂信号通路中的一种关键酶，具有溶血磷脂酶D(lysoPLD)活性，可以将LPC(lysophosphatidylcholine)水解为胆碱和具有广泛炎症介导活性的LPA(lysophosphatidate)。在血浆中，LPA主要由ATX水解LPC产生，ATX还能将其他溶酶甘油磷脂转化为LPA，这种ATX
‑
LPA系统对于血管的稳定和胚胎脉管系统至关重要。ATX已被证明可以诱导肿瘤细胞迁移，并促进转移和血管生成。LPA可以刺激卵巢癌细胞中血管内皮生长因子(VEGF)的表达以及在人类小细胞肺癌中刺激间皮细胞的侵袭，这会促进肿瘤细胞导向的血管生成和肿瘤的侵袭。此外，LPA作用于与其同源的G蛋白偶联受体而激活下游Rho/Rock、MAPK、TGF
‑
β/Smads等多个信号通路，刺激β
‑
catenin、TGF
‑
β等成纤维化因子的表达和成纤维细胞的增殖，调控纤维化关键基因转录，促进胶原蛋白、纤连蛋白等相关蛋白的生成，以上因素可诱导细胞外基质生成和降解失衡，从而加速纤维化的进程。ATX
‑
LPA功能轴在癌症及纤维化疾病中发挥重要作用，对ATX进行选择性抑制，可以从源头上减少LPA的生成，从而有效控制癌症及纤维化的进程，因此研发高效、低毒的ATX抑制剂对于癌症和纤维化疾病治疗具有重要意义。
[0003]近年来，有关ATX抑制剂的专利报道屈指可数。其中，专利CN111187261A报道了一系列基于N
‑
烷基吲哚骨架的Ⅳ型ATX抑制剂；专利WO2015077503报道了一类含有吲哚
‑3‑
硫醚骨架的化合物，该类结构具有Ⅲ型ATX抑制剂的结合特点，能够以非竞争性的方式与靶蛋白结合。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的是提供一种N
‑
芳基吲哚衍生物及其制备方法和用途，经体外活性筛选，表明该类化合物具有突出的ATX抑制活性，并表现出一定的抗肿瘤活性及纤维化抑制活性，具有良好的应用前景。
[0005]具体技术方案如下：
[0006]本专利技术提供通式(Ⅰ)所示的N
‑
芳基吲哚衍生物或其药学上可接受的盐：
[0007][0008]其中，
[0009]n为1或2；
[0010]X为C、N、O或S；
[0011]Y为C、N、O或S，且可被R5取代；
[0012]R1为氢、(C3‑
C6)环烷基、(C1‑
C6)烷基、卤素或硝基或氰基取代的(C1‑
C6)烷基；
[0013]R2为氢、卤素、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)烷氧基或(C3‑
C6)环烷基；
[0014]R3为氢、(C1‑
C6)烷基、(C3‑
C6)环烷基、(C1‑
C6)烷基磺酰基、(C1‑
C6)烷基取代的苯磺酰基、(C3‑
C6)环烷基磺酰基、(C1‑
C6)烷羰基、被R6和/或R7取代的氨基羰基；
[0015]R4为氢、卤素、硝基、羟基、氨基、巯基、(C1‑
C6)烷氧基、(C1‑
C6)烷硫基、卤素或/和羟基或/和羧基或/和氰基取代的(C1‑
C6)烷基、卤素或/和羟基或/和羧基或/和氰基取代的(C1‑
C6)烷氧基、卤素或/和羟基或/和羧基或/和氰基取代的(C1‑
C6)烷硫基；
[0016]R5为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)烷氧基、(C1‑
C6)烷硫基、卤素或/和羟基或/和氨基取代的(C1‑
C6)烷基、卤素或/和羟基或/和氨基取代的(C1‑
C6)烷氧基、卤素或/和羟基或/和氨基取代的(C1‑
C6)烷硫基；
[0017]L为C(＝O)NH或NHC(＝O)NH；
[0018]Q为氰基、COOR6、S(＝O)
p
NHR6、S(＝O)
p
NR6R7、C(＝O)NHR6、C(＝O)NR6R7、C(＝S)NHR6、
[0019]C(＝S)NR6R7、C(＝O)NHOR6、C(NH2)＝NOR6、C(＝O)NHS(＝O)
p
R6、S(＝O)
p
OR6、B(OH)2、四唑
[0020]基或羧酸生物电子等排体；
[0021]R6和R7相同或不同，分别独立的选自氢、(C1‑
C6)烷基、(C3‑
C6)环烷基、羧基取代的(C1‑
C6)烷基；或R6和R7与所连接的氮原子一起形成4
‑
6元杂环基，所述杂环基除了与R6和R7连接的氮原子外，任选含有0
‑
2个选自N、O和S的杂原子或砜基或羰基；
[0022]p为1或2。
[0023]优选地，所述通式(Ⅰ)中：
[0024]n为1或2；
[0025]X为C或N；
[0026]Y为C或N，且可被R5取代；
[0027]R1为氢、(C3‑
C6)环烷基、(C1‑
C4)烷基；
[0028]R2为氢、卤素；
[0029]R3为氢、(C1‑
C4)烷基、(C3‑
C6)环烷基；
[0030]R4为氢、卤素、(C1‑
C4)烷氧基、(C1‑
C4)烷硫基；
[0031]R5为氢、卤素、(C1‑
C4)烷基、(C1‑
C4)烷氧基、(C1‑
C4)烷硫基；
[0032]L为C(＝O)NH或NHC(＝O)NH；
[0033]Q为氰基、COOR6、S(＝O)
p
NHR6、S(＝O)
p
NR6R7、C(＝O)NHR6、C(＝O)NR6R7、C(＝S)NHR6、
[0034]C(＝S)NR6R7、C(＝O)NHOR6、C(NH2)＝NOR6、C(＝O)NHS(＝O)
p
R6、S(＝O)
p
OR6、B(OH)2、四唑
[0035]基或羧酸生物电子等排体；
[0036]R6和R7相同或不同，分别独立的选自氢、(C1‑
C4)烷基、(C3‑
C6)环烷基、羧基取代的(C1‑
C4)烷基；
[0037]p为1或2。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种通式(Ⅰ)所示的N
‑
芳基吲哚衍生物或其药学上可接受的盐：其中，n为1或2；X为C、N、O或S；Y为C、N、O或S，且可被R5取代；R1为氢、(C3‑
C6)环烷基、(C1‑
C6)烷基、卤素或硝基或氰基取代的(C1‑
C6)烷基；R2为氢、卤素、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)烷氧基或(C3‑
C6)环烷基；R3为氢、(C1‑
C6)烷基、(C3‑
C6)环烷基、(C1‑
C6)烷基磺酰基、(C1‑
C6)烷基取代的苯磺酰基、(C3‑
C6)环烷基磺酰基、(C1‑
C6)烷羰基、被R6和/或R7取代的氨基羰基；R4为氢、卤素、硝基、羟基、氨基、巯基、(C1‑
C6)烷氧基、(C1‑
C6)烷硫基、卤素或/和羟基或/和羧基或/和氰基取代的(C1‑
C6)烷基、卤素或/和羟基或/和羧基或/和氰基取代的(C1‑
C6)烷氧基、卤素或/和羟基或/和羧基或/和氰基取代的(C1‑
C6)烷硫基；R5为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)烷氧基、(C1‑
C6)烷硫基、卤素或/和羟基或/和氨基取代的(C1‑
C6)烷基、卤素或/和羟基或/和氨基取代的(C1‑
C6)烷氧基、卤素或/和羟基或/和氨基取代的(C1‑
C6)烷硫基；L为C(＝O)NH或NHC(＝O)NH；Q为氰基、COOR6、S(＝O)
p
NHR6、S(＝O)
p
NR6R7、C(＝O)NHR6、C(＝O)NR6R7、C(＝S)NHR6、C(＝S)NR6R7、C(＝O)NHOR6、C(NH2)＝NOR6、C(＝O)NHS(＝O)
p
R6、S(＝O)
p
OR6、B(OH)2、四唑基或羧酸生物电子等排体；R6和R7相同或不同，分别独立的选自氢、(C1‑
C6)烷基、(C3‑
C6)环烷基、羧基取代的(C1‑
C6)烷基；或R6和R7与所连接的氮原子一起形成4
‑
6元杂环基，所述杂环基除了与R6和R7连接的氮原子外，任选含有0
‑
2个选自N、O和S的杂原子或砜基或羰基；p为1或2。2.根据权利要求1所述的N
‑
芳基吲哚衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述通式(Ⅰ)中：n为1或2；X为C或N；Y为C或N，且可被R5取代；R1为氢、(C3‑
C6)环烷基、(C1‑
C4)烷基；
R2为氢、卤素；R3为氢、(C1‑
C4)烷基、(C3‑
C6)环烷基；R4为氢、卤素、(C1‑
C4)烷氧基、(C1‑
C4)烷硫基；R5为氢、卤素、(C1‑
C4)烷基、(C1‑
C4)烷氧基、(C1‑
C4)烷硫基；L为C(＝O)NH或NHC(＝O)NH；Q为氰基、COOR6、S(＝O)
p
NHR6、S(＝O)
p
NR6R7、C(＝O)NHR6、C(＝O)NR6R7、C(＝S)NHR6、C(＝S)NR6R7、C(＝O)NHOR6、C(NH2)＝NOR6、C(＝O)NHS(＝O)
p
R6、S(＝O)
p
OR6、B(OH)2、四唑基或羧酸生物电子等排体；R6和R7相同或不同，分别独立的选自氢、(C1‑
C4)烷基、(C3‑
C6)环烷基、羧基取代的(C1‑
C4)烷基；p为1或2。3.根据权利要求2所述的N
‑
芳基吲哚衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述通式(Ⅰ)中：n为1或2；X为C或N；Y为C或N，且可被R5取代；R1为氢、甲基、乙基或环丙基；R2为氢、氟或氯；R3为氢或甲基；R4为氢或氟；R5为氢、乙基、丙基、甲氧基甲基或叔丁基；L为C(＝O)NH或NHC(＝O)NH；Q为氰基、COOH、COOCH3、COOCH2CH3、S(＝O)2NH2、C(＝O)NH2、C(＝S)NH2、C(＝O)NHOH或C(NH2)＝NOH。4.根据权利要求3所述的N
‑
芳基吲哚衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于其为如下化合物中任一种：化合物1：4
‑
(1
‑
(4
‑
(叔丁基)苯基)
‑5‑
甲氧基
‑2‑
甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑3‑
甲酰氨基)苯甲酸；化合物2：4
‑
(5
‑
甲氧基
‑2‑
乙基
‑1‑
(1
‑
丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吲哚
‑3‑
甲酰氨基)苯甲酸；化合物3：5
‑
甲氧基
‑2‑
甲基
‑1‑
(1
‑
丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
N
‑
(4
‑
氨基磺酰基苯基)
‑
1H
‑
吲哚
‑3‑
甲酰胺；化合物4：N
‑
(4
‑
氰基苯基)
‑1‑
(1
‑
乙基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
甲氧基
‑2‑
甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑3‑
甲酰胺；化合物5：2
‑
(1
‑
(1
‑
乙基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
甲氧基
‑2‑
甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑3‑
甲酰氨基)苯甲酸；化合物6：3
‑
(5
‑
甲氧基
‑1‑
(1
‑
(甲氧基甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑3‑
甲酰氨基)苯甲酸；化合物7：1
‑
(1
‑
乙基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
N
‑
(4
‑
(N
′‑
偕胺肟基)苯基)
‑5‑
甲氧基
‑2‑
甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑3‑
甲酰胺；
化合物8：1
‑
(1
‑
乙基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
N
‑
(3
‑
(N
′‑
偕胺肟基)苯基)
‑5‑
甲氧基
‑2‑
甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑3‑
甲酰胺；化合物9：N
‑
(3
‑
氨基硫代甲酰基)
‑1‑
(1
‑
乙基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
甲氧基
‑2‑
甲基
‑
1H
‑
吲哚

【专利技术属性】
技术研发人员：翟鑫，类红瑞，姜楠，李通，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：