癌治疗用药物制造技术

提供能发挥比现有的FGFR4选择性酪氨酸激酶抑制剂强力且持久的抗肿瘤效果的癌的治疗药、治疗方法等。本发明专利技术为用于治疗癌的组合药物，其特征在于，包含阻断或抑制成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)的酪氨酸激酶活性的物质、或其前药、或者它们的药理学上可接受的盐、或者这些的水合物或溶剂化物，并且包含在体内具有抗肿瘤活性的针对人DLK

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】癌治疗用药物


[0001]本专利技术涉及用于治疗癌的药物及方法等。

技术介绍

[0002]在各种癌中，肝癌占全世界的癌相关死亡原因的第2位，世界上每年约75万人死于肝癌。每年新增患者数约78万人，其中的约80％集中在包括日本和中国在内的亚洲地区。肝细胞癌占全部肝癌的85～90％，据报道，日本国内的肝细胞癌患者数约为4万2千人，每年死亡人数约2万6千人。无法切除的肝细胞癌的治疗方法有限，预后极差，是一种未被满足的医疗需求(Unmet Medical Needs)较高的疾病。
[0003]作为针对无法切除的进展性肝细胞癌的治疗药，一般使用针对多种受体酪氨酸激酶的多激酶抑制剂。具体而言，作为一线药物，使用索拉非尼(Sorafenib)、仑伐替尼(Lenvatinib)，作为二线药物，使用瑞戈非尼(Regorafenib)、卡博替尼(Cabozantinib)，但是效果有限。
[0004]据报道，肝癌中有约30％的患者会过量表达成纤维细胞生长因子(FGF)
‑
19(非专利文献1及非专利文献2)，有报道指出：从肝癌细胞中过量分泌的FGF
‑
19通过自分泌效应作用于作为其受体的成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)，过度地活化肝癌细胞的FGFR4而使肝癌细胞的增殖亢进、使肝癌恶化。针对FGF的作为酪氨酸激酶受体的成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)参与包括细胞增殖、分化、迁移、代谢及胆汁酸生物合成的调节在内的多种细胞过程，FGFR4的高度活化与起到促进癌的发生及进展的癌基因作用的、在多种实体癌及血液恶性肿瘤中为FGFR4的特异性配体的FGF19的扩增强相关。另外，在已恶变的癌中，作为配体的FGF19的过度表达导致癌细胞中表达的FGFR4的过度活化，结果使癌细胞的细胞增殖、分化、迁移、代谢等多种细胞过程亢进，例如，肝癌患者中的30％处于该状态。目前，对于肝细胞癌，有5种以FGFR4为靶分子的抑制剂处于临床开发阶段(非专利文献2)。5种中的3种(FGF401，H3B
‑
6527，BLU
‑
554)为低分子的TKI(酪氨酸激酶抑制剂)，作用机制均为特异性地结合到位于FGFR4特异性ATP结合区域的Cys552上、从而抑制激酶活性。这些FGFR4选择性低分子酪氨酸激酶抑制剂正在以FGF
‑
19过度表达或表达FGFR4的进展性肝细胞癌患者为对象进行临床试验。任一FGFR4抑制剂均处于I期或I/II期的开发阶段，关于药效的信息有限，但是上述各抑制剂在单独疗法中治疗效果均有限。
[0005]现有技术文献
[0006]非专利文献1:Diseases 2015，3，294
‑
305
[0007]非专利文献2:Cells.2019，8，536

技术实现思路

[0008]在这样的状况下，期望开发出对于各种癌、特别是以肝细胞癌为代表的表达FGFR4和/或可观察到FGFR4的酪氨酸激酶活性的癌而言可发挥比现有的FGFR4选择性酪氨酸激酶抑制剂更强力且持久的抗肿瘤效果的癌治疗药、癌治疗方法等。
[0009]本专利技术是考虑到上述状况而作出的，提供以下所示的用于治疗癌的组合药物等。
[0010](1)一种用于治疗癌的组合药物，其包含：
[0011]阻断或抑制成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)的酪氨酸激酶活性的物质、或其前药、或者它们的药理学上可接受的盐、或者这些的水合物或溶剂化物；及
[0012]在体内具有抗肿瘤活性的针对人DLK
‑
1的抗体或来自该抗体的抗体片段。
[0013](2)一种用于治疗癌的药物组合物，其包含在体内具有抗肿瘤活性的针对人DLK
‑
1的抗体或来自该抗体的抗体片段，
[0014]所述药物组合物与阻断或抑制成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)的酪氨酸激酶活性的物质、或其前药、或者它们的药理学上可接受的盐、或者这些的水合物或溶剂化物组合使用。
[0015](3)一种用于治疗癌的药物组合物，其包含阻断或抑制成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)的酪氨酸激酶活性的物质、或其前药、或者它们的药理学上可接受的盐、或者这些的水合物或溶剂化物，
[0016]所述药物组合物与在体内具有抗肿瘤活性的针对人DLK
‑
1的抗体或来自该抗体的抗体片段组合使用。
[0017](4)一种用于治疗癌的药物组合物，其包含在体内具有抗肿瘤活性的针对人DLK
‑
1的抗体或来自该抗体的抗体片段，
[0018]前述治疗包括下述步骤：给予阻断或抑制成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)的酪氨酸激酶活性的物质、或其前药、或者它们的药理学上可接受的盐、或者这些的水合物或溶剂化物。
[0019](5)一种用于治疗癌的药物组合物，其包含阻断或抑制成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)的酪氨酸激酶活性的物质、或其前药、或者它们的药理学上可接受的盐、或者这些的水合物或溶剂化物，
[0020]前述治疗包括下述步骤：给予在体内具有抗肿瘤活性的针对人DLK
‑
1的抗体或来自该抗体的抗体片段。
[0021](6)根据上述(1)所述的组合药物或上述(2)～(5)中任一项所述的药物组合物，其中，阻断或抑制成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)的酪氨酸激酶活性的物质为H3B
‑
6527、FGF
‑
401(罗比替尼，roblitinib)或BLU
‑
554(非索替尼，Fisogatinib)。
[0022](7)根据上述(1)所述的组合药物或上述(2)～(5)中任一项所述的药物组合物，其中，前述癌和/或前述肿瘤为表达FGFR4和/或能观察到FGFR4的酪氨酸激酶活性的癌。
[0023](8)根据上述(1)所述的组合药物或上述(2)～(5)中任一项所述的药物组合物，其中，前述癌和/或前述肿瘤为选自由肝细胞癌、肺癌、子宫内膜癌、胆管癌、肝内胆管癌、食道癌、鼻咽癌、卵巢癌、乳腺癌、肾细胞癌、胰腺癌、结肠癌、及胶质母细胞瘤、以及包括横纹肌肉瘤在内的肉瘤组成的组中的至少1种。
[0024](9)根据上述(1)所述的组合药物或上述(2)～(5)中任一项所述的药物组合物，其中，前述抗体为嵌合抗体或人源化抗体。
[0025](10)根据上述(1)所述的组合药物或上述(2)～(5)中任一项所述的药物组合物，其中，前述抗体为选自由下述抗体组成的组中的至少1种：
[0026](a)H链V区的CDR1～3的氨基酸序列分别依次为序列号3～5所示的氨基酸序列、并
且L链V区的CDR1～3的氨基酸序列分别依次为序列号6～8所示的氨基酸序列的抗体；
[0027](b)H链V区的CDR1～3的氨基酸序列分别依次为序列号9～11所示的氨基酸序列、并且L链V区的CDR1～3的氨基酸序列分别依次为序列号12～14所示的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于治疗癌的组合药物，其包含：阻断或抑制成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)的酪氨酸激酶活性的物质、或其前药、或者它们的药理学上可接受的盐、或者这些的水合物或溶剂化物；及在体内具有抗肿瘤活性的针对人DLK
‑
1的抗体或来自该抗体的抗体片段。2.一种用于治疗癌的药物组合物，其包含在体内具有抗肿瘤活性的针对人DLK
‑
1的抗体或来自该抗体的抗体片段，所述药物组合物与阻断或抑制成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)的酪氨酸激酶活性的物质、或其前药、或者它们的药理学上可接受的盐、或者这些的水合物或溶剂化物组合使用。3.一种用于治疗癌的药物组合物，其包含阻断或抑制成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)的酪氨酸激酶活性的物质、或其前药、或者它们的药理学上可接受的盐、或者这些的水合物或溶剂化物，所述药物组合物与在体内具有抗肿瘤活性的针对人DLK
‑
1的抗体或来自该抗体的抗体片段组合使用。4.一种用于治疗癌的药物组合物，其包含在体内具有抗肿瘤活性的针对人DLK
‑
1的抗体或来自该抗体的抗体片段，所述治疗包括下述步骤：给予阻断或抑制成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)的酪氨酸激酶活性的物质、或其前药、或者它们的药理学上可接受的盐、或者这些的水合物或溶剂化物。5.一种用于治疗癌的药物组合物，其包含阻断或抑制成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)的酪氨酸激酶活性的物质、或其前药、或者它们的药理学上可接受的盐、或者这些的水合物或溶剂化物，所述治疗包括下述步骤：给予在体内具有抗肿瘤活性的针对人DLK
‑
1的抗体或来自该抗体的抗体片段。6.根据权利要求1所述的组合药物或权利要求2～5中任一项所述的药物组合物，其中，阻断或抑制成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)的酪氨酸激酶活性的物质为H3B
‑
6527、FGF
‑
401(罗比替尼)或BLU
‑
554(非索替尼)。7.根据权利要求1所述的组合药物或权利要求2～5中任一项所述的药物组合物，其中，所述癌和/或所述肿瘤为表达FGFR4和/或能观察到FGFR4的酪氨酸激酶活性的癌。8.根据权利要求1所述的组合药物或权利要求2～5中任一项所述的药物组合物，其中，所述癌和/或所述肿瘤为选自由肝细胞癌、肺癌、子宫内膜癌、胆管癌、肝内胆管癌、食道癌、鼻咽癌、卵巢癌、乳腺癌、肾细胞癌、胰腺癌、结肠癌、及胶质母细胞瘤、以及包括横纹肌肉瘤在内的肉瘤组成的组中的至少1种。9.根据权利要求1所述的组合药物或权利要求2～5中任一项所述的药物组合物，其中，所述抗体为嵌合抗体或人源化抗体。10.根据权利要求1所述的组合药物或权利要求2～5中任一项所述的药物组合物，其中，所述抗体为选自由下述抗体组成的组中的至少1种：(a)H链V区的CDR1～3的氨基酸序列分别依次为序列号3～5所示的氨基酸序列、并且L链V区的CDR1～3的氨基酸序列分别依次为序列号...

【专利技术属性】
技术研发人员：中村康司，高桥恒太，坂口泉，
申请(专利权)人：凯奥目生物科学株式会社，
类型：发明
国别省市：