DHODH抑制剂化合物在组合癌症疗法中的用途制造技术

本文提供了使用第一抗癌剂和至少一种第二抗癌剂治疗癌症的方法，其中所述第一抗癌剂由式(I)表示：或其药学上可接受的盐。还提供了包含所公开的第一抗癌剂和至少一种第二抗癌剂的组合物。一抗癌剂和至少一种第二抗癌剂的组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】DHODH抑制剂化合物在组合癌症疗法中的用途
[0001]相关申请
[0002]本申请要求2020年6月24日提交的美国临时申请第63/043,350号的优先权，所述临时申请的全部内容明确以引用方式整体并入本文中。

技术介绍

[0003]白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和骨髓增生异常综合征(MDS)为可影响骨髓、血细胞、淋巴结和淋巴系统其它部分的癌症类型。在美国，据估计每三分钟就有一人被诊断出患有血液癌，并且每九分钟就有一人死于此病。
[0004]值得注意的是，急性单核细胞白血病是急性髓系白血病(AML)的一种独特亚型，其特征性临床特征为患者的骨髓中具有>20％母细胞，其中>80％属于单核细胞谱系。据报道，与AML的其它亚型相比，急性单核细胞白血病的预后较差，并且已表明所述疾病可能在化疗暴露后，特别是在表鬼臼毒素和蒽环类药物后产生。
[0005]急性淋巴母细胞白血病(ALL)是另一种白血病亚型，是一种侵袭性血液恶性肿瘤，其中淋巴母细胞的异常增殖抑制正常造血功能，导致进行性骨髓衰竭和死亡。这种特殊的亚型具有双峰年龄分布，在儿童期达到初始峰值，且在老年人中达到第二峰值。虽然现代化疗方案改善了儿童ALL的结果，但成人的结果仍令人沮丧，这归因于不良肿瘤生物学增加和治疗耐受性降低的组合。因此，尽管初始缓解率很高，但大多数成年人注定会复发。已宣布大多数患有复发性ALL的成年人“无法通过当前疗法获救”。这可能是因为在一线治疗期间几乎使用了所有积极疗法。ALL显然需要额外积极疗法。
[0006]弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的开创性遗传评估表明，MYC和BCL2/BCL6的双重重排发生在大约5％至7％的DLBCL患者中。这种形式的DLBCL最近被重新归类为“具有MYC和BCL2和/或BCL6重排的高级B细胞淋巴瘤”，并且现在通常称为“双打击DLBCL”或“双打击淋巴瘤”。有时，所有3个基因MYC、BCL2和BCL6在称为“三打击DLBCL”或“三打击淋巴瘤”的表型中同时重排。双打击和三打击淋巴瘤都具有高度增殖性和耐药性。两种表型也都与标准治疗的极差预后相关，所述标准治疗例如利妥昔单抗加环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松(R
‑
CHOP)，所有这些都不是最理想的。用这种方法治愈双打击淋巴瘤的患者很少。有回顾性研究表明，更强化的治疗，例如依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺和多柔比星加利妥昔单抗(EPOCH
‑
R)，可能优于标准治疗。对于无法接受移植的患者，或干细胞移植后复发的患者，中位生存期为大约6个月。
[0007]鉴于上述情况，对于能够更有效地治疗侵袭性淋巴瘤和白血病亚型，特别是难以用标准疗法治疗的淋巴瘤形式的新药，仍存在未满足的需求。还需要可治疗其它相对鲜为人知晓和了解的血液癌，例如骨髓增生异常综合征和弥漫性混合细胞淋巴瘤的新药。总的来说，持续需要具有优异效力、特异性和耐受性的抗癌药物。
[0008]概述
[0009]二氢乳清酸脱氢酶抑制剂1
‑
甲基
‑5‑
(2
’‑
甲基
‑
[1,1
’‑
联苯]‑
基)
‑
1H
‑
苯并[d][1,2,3]三唑
‑7‑
甲酸和其药学上可接受的盐，也称为“式(I)化合物”或“化合物1”，尤其可用于
治疗血液恶性肿瘤，并且与单独施用每种药剂的治疗相比，当与如本文所述的其它某些BH3模拟物、DNA去甲基化剂和标准护理剂组合使用时，提供治疗优势。
[0010]例如，用化合物1和BH3模拟物维奈托克治疗急性髓系白血病(AML)和弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)细胞系在某些药物浓度下产生协同生长抑制(MOLM
‑
13中的CI＝0.44并且Pfeiffer中的CI<0.75；图1)。在相同的细胞系中，DNA去甲基化剂阿扎胞苷当在AML细胞系(MOLM
‑
13；CI＝0.79)而非DLBCL细胞系(Pfeiffer；CI＝0.96；图2)中与化合物1组合时，在生长抑制方面产生适度的协同作用。如以下实施例3中所示，化合物1和维奈托克的组合在携带AML和DLBCL肿瘤的小鼠中导致肿瘤生长抑制增加两倍和三倍。
[0011]因此，在一个方面，本文提供了治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的第一抗癌剂和有效量的至少一种第二抗癌剂，其中第一抗癌剂由式(I)表示：
[0012][0013]或其药学上可接受的盐；并且其中所述至少一种第二抗癌剂选自由BH3模拟物和DNA去甲基化剂或其组合组成的组。在一个实施方案中，其药学上可接受的盐为三(羟甲基)氨基甲烷盐或钠盐。
[0014]在另一方面，本申请提供第一抗癌剂在制造用于治疗癌症的药剂中的用途，其中所述药剂与有效量的至少一种第二抗癌剂组合使用，其中所述第一抗癌剂由以下结构式表示：
[0015][0016]或其药学上可接受的盐；并且其中所述至少一种第二抗癌剂选自由BH3模拟物和DNA去甲基化剂或其组合组成的组。在一个实施方案中，其药学上可接受的盐为三(羟甲基)氨基甲烷盐或钠盐。
[0017]在另一方面，本申请提供了与至少一种第二抗癌剂组合用于治疗癌症的第一抗癌剂，其中第一抗癌剂由式(I)表示：
[0018][0019]或其药学上可接受的盐；并且其中所述至少一种第二抗癌剂选自由BH3模拟物和DNA去甲基化剂或其组合组成的组。在一个实施方案中，其药学上可接受的盐为三(羟甲基)氨基甲烷盐或钠盐。
[0020]在另一方面，本申请提供了包含第一抗癌剂和至少一种第二抗癌剂的药物组合物，其中所述药物组合物另外包含赋形剂，其中第一抗癌剂由式(I)表示：
[0021][0022]或其药学上可接受的盐；并且其中所述至少一种第二抗癌剂选自由BH3模拟物和DNA去甲基化剂或其组合组成的组。在一个实施方案中，其药学上可接受的盐为三(羟甲基)氨基甲烷盐或钠盐。
[0023]其它特征或优势将从以下附图和若干实施方案的详细描述以及所附权利要求书中显而易见。
[0024]附图简述
[0025]图1显示了MOLM
‑
13和Pfeiffer细胞的CTG生长分析，所述细胞用不同浓度的化合物1和维奈托克以基质形式处理96小时。每个组合的相对增长率(与DMSO对照相比)被描绘和颜色编码，如每个图右侧的条所指示。
[0026]图2显示了MOLM
‑
13和Pfeiffer细胞的CTG生长分析，所述细胞用不同浓度的化合物1和阿扎胞苷以基质形式处理96小时。每个组合的相对增长率(与DMSO对照相比)被描绘和颜色编码，如每个图右侧的条所指示。
[0027]图3显示了SUDHL2细胞的CTG生长分析，所述细胞用不同浓度的化合物1和阿糖胞苷以基质形式处理96小时。每个组合的相对增长率(与DMSO对照相比)本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的第一抗癌剂和有效量的至少一种第二抗癌剂，其中所述第一抗癌剂由式(I)表示：或其药学上可接受的盐；并且其中所述至少一种第二抗癌剂选自由BH3模拟物和DNA去甲基化剂或其组合组成的组。2.如权利要求1所述的方法，其中所述癌症为血液恶性肿瘤。3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述癌症选自由白血病和淋巴瘤组成的组。4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述癌症选自由以下组成的组：急性髓系白血病(AML)、多发性骨髓瘤、B
‑
幼淋巴细胞白血病、急性淋巴母细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、急性单核细胞白血病、B细胞淋巴瘤、弥漫性混合细胞淋巴瘤、骨髓增生异常综合征、原发性渗出性淋巴瘤、红白血病、慢性髓系白血病(CML)、慢性粒单核细胞白血病(CMML)、双打击弥漫性大B细胞淋巴瘤、三打击弥漫性大B细胞淋巴瘤、母细胞浆细胞样树突状细胞肿瘤和小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)。5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述癌症选自由以下组成的组：弥漫性大B细胞淋巴瘤、化疗耐药性急性髓系白血病和阿糖胞苷耐药性急性髓系白血病。6.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述癌症选自急性髓系白血病、多发性骨髓瘤、B
‑
幼淋巴细胞白血病、急性淋巴母细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和T细胞淋巴瘤。7.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述癌症选自急性髓系白血病、多发性骨髓瘤、B
‑
幼淋巴细胞白血病、非霍奇金氏淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤和套细胞淋巴瘤。8.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述癌症选自急性髓系白血病和弥漫性大B细胞淋巴瘤。9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述至少一种第二抗癌剂为BH3模拟物和DNA去甲基化剂的组合。10.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述至少一种第二抗癌剂为BH3模拟物。11.如权利要求9或10所述的方法，其中所述BH3模拟物选自由以下组成的组：维奈托克、BGB
‑
11417、纳维托克(ABT
‑
263)、LP
‑
108、S55746、S65487、AT
‑
101、APG
‑
1252、奥巴托克、APG2575和BCL
‑
201。
12.如权利要求9至11中任一项所述的方法，其中所述BH3模拟物为维奈托克。13.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述至少一种第二抗癌剂为DNA去甲基化剂。14.如权利要求9或13所述的方法，其中所述DNA去甲基化剂为胞苷类似物。15.如权利要求9、13和14中任一项所述的方法，其中所述DNA去甲基化剂选自由以下组成的组：5
‑
阿扎胞苷(阿扎胞苷)、5
‑
氮杂
‑2’‑
脱氧胞苷(地西他滨)、l
‑
β
‑
D
‑
呋喃阿拉伯糖基胞嘧啶(阿糖胞苷或ara
‑
C)、假异胞苷(psiICR)、5
‑
氟
‑2’‑
脱氧胞苷(FCdR)、2
’‑
脱氧
‑2’
,2
’‑
二氟胞苷(吉西他滨)、5
‑
氮杂
‑2’‑
脱氧
‑2’
,2
’‑
二氟胞苷；5
‑
氮杂
‑2’‑
脱氧
‑2’‑
氟胞苷；l
‑
β
‑
D
‑
呋喃核糖基
‑
2(1H)
‑
嘧啶酮(泽布拉林)、2
’
,3
’‑
二脱氧
‑5‑
氟
‑3’‑
硫胞苷(恩曲他滨)、2
’‑
环胞苷(安西他滨)、l
‑
β
‑
D
‑
呋喃阿拉伯糖基
‑5‑
氮杂胞嘧啶(法扎拉滨或ara
‑
AC)、6
‑
阿扎胞苷(6
‑
氮杂
‑
CR)、5,6
‑
二氢
‑5‑
阿扎胞苷(dH
‑
氮杂
‑
CR)、N...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：瑟维尔实验室，
类型：发明
国别省市：