一种4,6,7-三氟-1H-吲哚-2-羧酸的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种4,6,7

【技术实现步骤摘要】
一种4,6,7
‑
三氟
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
羧酸的制备方法


[0001]本专利技术涉及一种4,6,7
‑
三氟
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
羧酸的制备方法，属于有机合成


技术介绍

[0002]含氟吲哚类衍生物可用于亲和多种受体，广泛应用于医药和农药领域，吲哚其特殊的生物活性，是许多天然产物的基本骨架或重要的组成部分，随着氟原子的引入，使其分子的亲酯性增加，对生物组织穿透能力增加，提高其在生物吸收和传达速度，并且引入羧酸，其中偶数碳的羧酸活性更高。
[0003]4,6,7
‑
三氟
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
羧酸，CAS：1699249
‑
56
‑
3，英文名称：4,6,7
‑
trifluoro
‑
1H
‑
indole
‑2‑
carboxylic acid。4,6,7
‑
三氟
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
羧酸便是这一种生物活性高的中间体，适合制备抗病毒前体并被广泛研究。欧洲专利WO2019/86142,2019,A1等利用4,6,7
‑
三氟
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
>羧酸合成抑制由乙型肝炎病毒(HBV)编码的蛋白质或干扰HBV复制周期功能药物。
[0004]常见的吲哚合成法有Hemetsberger吲哚合成法、Bartoli吲哚合成法、Batcho
‑
Leimgruber吲哚合成法、Cadogan
‑
Sundberg吲哚合成法、Fischer吲哚合成法、Hegedus吲哚合成法及Reissert吲哚合成法。
[0005]其中专利WO2019/86142A1、WO2019/86141A1、WO2020/89455A1等采用Hemetsberger吲哚合成法进行制备，以2,4,5
‑
三氟苯甲醛为原料，与叠氮乙酸乙酯亲核取代，随后在二甲苯回流下关环，最后氢氧化钠水溶液水解再酸化得到，总收率约18％，该方法用到叠氮乙酸乙酯这种易爆物，存在较大的安全隐患，不适合规模化生产，并且收率较低。反应方程式如下：
[0006][0007]针对上述4,6,7
‑
三氟
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
羧酸合成方法中存在的问题，为避叠氮乙酸乙酯易爆品，因而有必要开发更为简洁有效的合成路线，以适应工业化放大的需求，满足日益增长的市场需求。

技术实现思路

[0008]为了克服上述技术缺陷，本专利技术公开了一种4,6,7
‑
三氟
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
羧酸的制备方法。
[0009]本专利技术所述制备方法为：采用2,3,5
‑
三氟苯胺与三氯乙醛和羟胺取代缩合，接着硫酸关环得到4,6,7
‑
三氟靛红，对甲苯磺酰氯保护得到N
‑
(对甲苯磺酰基)
‑
4,6,7
‑
三氟靛红，然后在硼氢化钠和硼试剂存在下还原生成N
‑
(对甲苯磺酰基)
‑
4,6,7
‑
三氟吲哚，随后异丙基氯化镁
‑
氯化锂和二氧化碳反应上羧酸，最后氢氧化钠脱对甲苯磺酰基保护得到4,6,7
‑
三氟
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
羧酸。本专利技术方法流程简单，原料易得，产品质量稳定，适合于规模化生产，产品化学纯度达到99％以上。
[0010]本专利技术所述一种4,6,7
‑
三氟
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
羧酸的制备方法，包括如下步骤：
[0011][0012]第一步：将2,3,5
‑
三氟苯胺与浓盐酸的混合物滴加至含有三氯乙醛和七水合硫酸钠的水溶液中，随后加入羟胺反应得到中间体N
‑
(2,3,5
‑
二氟苯基)
‑2‑
(羟基亚氨基)乙酰胺，随后分批加入到甲苯、50％乙醛酸和浓硫酸中关环得到4,6,7
‑
三氟靛红；
[0013]第二步：将4,6,7
‑
三氟靛红与四氢呋喃混合，降温加入强碱，随后加入对甲苯磺酰氯得到N
‑
(对甲苯磺酰基)
‑
4,6,7
‑
三氟靛红；
[0014]第三步：将N
‑
(对甲苯磺酰基)
‑
4,6,7
‑
三氟靛红与四氢呋喃混合，降温加入硼氢化钠，随后滴加硼试剂反应，得到N
‑
(对甲苯磺酰基)
‑
4,6,7
‑
三氟吲哚；
[0015]第四步：将N
‑
(对甲苯磺酰基)
‑
4,6,7
‑
三氟吲哚与四氢呋喃混合，降温加入异丙基氯化镁
‑
氯化锂和二氧化碳对2位生成羧酸，经过后处理得到粗品，随后在氢氧化钠水溶液中脱保护得到4,6,7
‑
三氟
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
羧酸。
[0016]进一步地，在上述技术方案中，第一步中，所述羟胺选自硫酸羟胺或盐酸羟胺。
[0017]进一步地，在上述技术方案中，第一步中，所述2,3,5
‑
三氟苯胺、三氯乙醛、七水合硫酸钠、羟胺、50％乙醛酸与98％硫酸摩尔比为1：1.15
‑
1.25：9.0
‑
10.0：3.1
‑
3.2：5.5
‑
7.5：10.5
‑
11.5。
[0018]进一步地，在上述技术方案中，第二步中，所述强碱选自叔丁醇钾或40％叔戊醇钠甲苯溶液。
[0019]进一步地，在上述技术方案中，第二步中，所述4,6,7
‑
三氟靛红、强碱与对甲苯磺酰氯摩尔比为1：1.15
‑
1.20：1.20
‑
1.25。
[0020]进一步地，在上述技术方案中，第三步中，所述硼试剂为BF3‑
Et2O与B(C6F5)3混合物，其中BF3‑
Et2O与B(C6F5)3摩尔比为1：0.01
‑
0.05。
[0021]进一步地，在上述技术方案中，第三步中，所述N
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种4,6,7
‑
三氟
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
羧酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：第一步：将2,3,5
‑
三氟苯胺与浓盐酸的混合物滴加至含有三氯乙醛和七水合硫酸钠的水溶液中，随后加入羟胺反应得到中间体N
‑
(2,3,5
‑
二氟苯基)
‑2‑
(羟基亚氨基)乙酰胺，随后分批加入到甲苯、50％乙醛酸和浓硫酸中关环得到4,6,7
‑
三氟靛红；第二步：将4,6,7
‑
三氟靛红与四氢呋喃混合，降温加入强碱，随后加入对甲苯磺酰氯得到N
‑
(对甲苯磺酰基)
‑
4,6,7
‑
三氟靛红；第三步：第三步：将N
‑
(对甲苯磺酰基)
‑
4,6,7
‑
三氟靛红与四氢呋喃混合，降温加入硼氢化钠，随后滴加硼试剂反应，得到N
‑
(对甲苯磺酰基)
‑
4,6,7
‑
三氟吲哚；第四步：将N
‑
(对甲苯磺酰基)
‑
4,6,7
‑
三氟吲哚与四氢呋喃混合，降温加入异丙基氯化镁
‑
氯化锂和二氧化碳对2位生成羧酸，经过后处理得到粗品，随后在氢氧化钠水溶液中脱保护得到4,6,7
‑
三氟
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
羧酸。2.根据权利要求1所述4,6,7
‑
三氟
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
羧酸的制备，其特征在于：第一步中，所述羟胺选自硫酸羟胺或盐酸羟胺。3.根据权利要求1所述4,6,7
‑
三氟
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
羧酸的制备，其特征在于：第一步中，所述2,3,5
‑
三氟苯胺、三氯乙醛、七水合硫酸钠、羟胺、50％乙醛酸与98％硫酸摩尔比为1：1.15
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋道来，顾徐君，艾青，刘山，刘涛，
申请(专利权)人：无锡科华生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：