阿魏属香豆素倍半萜二聚体化合物的分离及在制备抗胰腺癌药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种香豆素倍半萜二聚体化合物的分离方法，同时还公开了该倍半萜二聚体化合物的抗胰腺癌生物活性，属于植物有效成分分离领域和天然药物化学领域。本发明专利技术实现了选取合适的浸膏提取方法，用石油醚，二氯甲烷，乙酸乙酯，正丁醇依次萃取，根据结构特点，通过TLC薄层色谱，柱色谱，HPLC高效液相进行依次分离，以硅胶、C18、葡聚糖凝胶以及环糊精等为分离材料对二聚体化合物进行分离、纯化、以及手性拆分，通过高分辨质谱，核磁波谱快速分离得到八种结构的阿魏属香豆素倍半萜二聚体化合物。活性试验表明，该二聚体化合物具有开发胰腺癌治疗药物的潜能，可作为活性成分用于制备抗胰腺癌药物。抗胰腺癌药物。

【技术实现步骤摘要】
阿魏属香豆素倍半萜二聚体化合物的分离及在制备抗胰腺癌药物中的应用


[0001]本专利技术涉及一种香豆素倍半萜二聚体类化合物及其分离方法，同时还涉及该香豆素倍半萜二聚体化合物的抗胰腺癌生物活性及在制备康胰腺癌药物中的应用，属于植物有效成分分离领域和天然药物化学领域。
技术背景
[0002]胰腺癌（PC）具有很高的侵袭性和致命性，是目前已知预后最差的恶性肿瘤之一。胰腺癌患者中大约有80%
‑
85%的患者无法手术切除或者已经发生转移，即使可以局部手术切除的患者，预后仍然很差，通过手术得到控制的患者只有10%~15%。药物治疗是胰腺癌治疗的主要手段之一，但由于耐药性和缺乏药物特异性，药物总体有效率不到20%。为了延长胰腺癌患者的生存期，迫切需要开发寻找更加安全有效的胰腺癌化疗药物。天然产物作为药物的重要来源，在新药的发现和开发中发挥着重要的作用。60%以上的抗肿瘤药物与天然产物密切相关。因此，寻找天然活性化合物，发现新型抗胰腺癌药物，有助于推动寻找高效抗胰腺癌药物。
[0003]新疆阿魏（Ferula sinkiangensisK. M. Shen）是伞形科阿魏属植物，多年生一次结果的草本，全株有强烈的葱蒜样臭味。根纺锤形或圆锥形，粗壮，根颈上残存有枯萎叶鞘纤维。新疆阿魏所分泌的具有特殊葱蒜样臭味的油胶树脂，被历代本草及《中华人民共和国药典》收载，具有消积、散痞、杀虫的功效，可用于治疗胃病、消化不良、虫积腹痛等疾病。阿魏属化学成分主要有含硫化合物、倍半萜、苯丙素。而苯丙素类化合物主要有香豆素倍半萜二聚体，色原酮倍半萜二聚体和苯丙素倍半萜二聚体衍生物，不同的倍半萜的二聚体具有不同提取工艺记忆不同的生物活性。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的是提供一种阿魏属香豆素倍半萜二聚体及其分离方法；本专利技术的另一目的是对上述分离的阿魏属香豆素倍半萜二聚体化合物的抗胰腺癌活性进行研究，以期用于制备治疗抗胰腺癌的药物。
[0005]一、香豆素倍半萜二聚体化合物的分离本专利技术阿魏属香豆素倍半萜二聚体化合物的分离，包括以下工艺步骤：（1）新疆阿魏植物的根用甲醇提取三次，每次7天；蒸发溶剂，得到总提取物；（2）将总提取物分散在水中，依次用石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯和正丁醇提取，得到石油醚提取物、二氯甲烷提取物、乙酸乙酯提取物和正丁醇提取物；乙酸乙酯提取物在硅胶柱上进行色谱分析，用PE
‑
EtOAc（从40:1到1:1，v/v）连续洗脱，得到12个组分FA至FL；FH组分经硅胶柱色谱，用CH2Cl2/EtOAc（从50:1到1:1，v/v）洗脱，得到五个组分FH
‑
1至FH
‑
5；FH
‑
1组分经硅胶柱色谱法，用PE/EtOAc（10:1，v/v）洗脱，得到12个组分FH
‑1‑
1至FH
‑1‑
12；（3）FH
‑1‑
8经硅胶柱色谱法，用CH2Cl2/EtOAc（10:1，v/v）洗脱，得到五个组分FH
‑1‑
8
‑
1至FH
‑1‑8‑
5；FH
‑1‑8‑
4经硅胶柱色谱法，用PE/EtOAc（4:1，v/v）洗脱，得到四个小组分FH
‑1‑8‑4‑
1至FH
‑1‑8‑
4。FH
‑1‑8‑
4经硅胶柱色谱法，用PE/EtOAc（4:1，v/v）洗脱，得到四个组分FH
‑1‑8‑4‑
1至FH
‑1‑8‑
4；FH
‑1‑8‑4‑
2用HPLC（C18，MeOH/H2O＝85/15，流速＝4 ml/min）提纯，得到化合物5；（4）FH
‑1‑
9经硅胶柱色谱，用PE
‑
EtOAc（从30:1到1:1，v/v）洗脱，得到四个组分FH
‑1‑9‑
1至FH
‑1‑9‑
4；FH
‑1‑9‑
4经硅胶柱色谱，用EtOAc/Acetone（从2:1到1:1，v/v）洗脱，得到四个子组分FH
‑1‑9‑4‑
1至FH
‑1‑9‑4‑
4；FH
‑1‑9‑4‑
2用HPLC（C18，v
MeOH
/v
H2O
＝80/20，流速＝4ml/min）纯化，依次得到化合物3，2和1；化合物2通过HPLC手性柱拆分 (Chiral CD
‑
Ph, v
MeOH
/v
H2O
= 80/20, 流速= 4 ml/min) 得到化合物(
–
)
‑
2；（5）化合物1通过手性柱拆分 (Chiral CD
‑
Ph, v
MeOH
/v
H2O
= 83/17, 流速 = 4 ml/min) 得到化合物 (+)
‑
1(1.2 mg, 10.795 min)和(
–
)
‑
1(0.8 mg, 11.825 min)；FH
‑1‑9‑
2经硅胶柱色谱，用PE/EtOAc(2:1, v/v)洗脱，得到五个组分FH
‑1‑9‑2‑
0至FH
‑1‑9‑4‑
4；FH
‑1‑9‑2‑
3经硅胶柱色谱法，用PE/EtOAc(2:1，v/v)洗脱，得到两个组分FH
‑1‑9‑2‑3‑
1和FH
‑1‑9‑2‑
2；FH
‑1‑9‑2‑3‑
1用HPLC（C18，v
MeOH
/v
H2O
＝75/25，流速＝4ml/min）进行纯化，得到化合物4；（6）FH
‑
2和FH
‑
3的混合物经硅胶柱色谱，用PE
‑
EtOAc（8:1，v/v）洗脱，得到两个组分FH
‑2‑
1和FH
‑2‑
9；FH
‑2‑
3经硅胶柱色谱，用PE/EtOAc（4:1至1:1，v/v）洗脱，得到六个组分FH
‑2‑3‑
1和FH
‑3‑
6；H
‑2‑3‑
2经硅胶柱色谱，用PE
‑
EtOAc（8:1，v/v）洗脱，得到两个组分FH
‑2‑3‑2‑
1和FH
‑2‑3‑2‑
2；FH
‑2‑3‑2‑
2用HPLC（C18，v
MeOH
/v
H2O
＝80/20，流速＝4ml/min）提纯，得到化合物6；FH
‑2‑3‑
4经硅胶柱色谱，用PE/EtOAc（从4:1到1:1，v/v）洗脱，得到FH
‑2‑3‑4‑
1到FH
‑2‑3‑4‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种阿魏属香豆素倍半萜二聚体化合物，其结构式如下：。2.如权利要求1所述一种阿魏属香豆素倍半萜二聚体化合物的分离方法，包括以下工艺步骤：（1）新疆阿魏植物的根用甲醇提取三次，每次7天；蒸发溶剂，得到总提取物；（2）将总提取物分散在水中，依次用石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯和正丁醇提取，得到石油醚提取物、二氯甲烷提取物、乙酸乙酯提取物和正丁醇提取物；乙酸乙酯提取物在硅胶柱上进行色谱分析，用PE
‑
EtOAc连续洗脱，得到12个组分FA至FL；FH组分经硅胶柱色谱，用CH2Cl2/EtOAc洗脱，得到五个组分FH
‑
1至FH
‑
5；FH
‑
1组分经硅胶柱色谱法，用PE/EtOAc洗脱，得到12个组分FH
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1至FH
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12；（3）FH
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8经硅胶柱色谱法，用CH2Cl2/EtOAc洗脱，得到五个组分FH
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1至FH
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5；FH
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4经硅胶柱色谱法，用PE/EtOAc洗脱，得到四个小组分FH
‑1‑8‑4‑
1至FH
‑1‑8‑
4；FH
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4经硅胶柱色谱法，用PE/EtOAc洗脱，得到四个组分FH
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1至FH
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4；FH
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2用HPLC提纯，得到化合物5；（4）FH
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9经硅胶柱色谱，用PE
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EtOAc洗脱，得到四个组分FH
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1至FH
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4；FH
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4经硅胶柱色谱，用EtOAc/Acetone洗脱，得到四个小组分FH
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1至FH
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4；FH
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2用HPLC纯化，依次得到化合物3、2和1；化合物2通过手性柱拆分HPLC 得到化合物(
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2；（5）化合物 1 通过手性柱拆分得到化合物 (+)
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1和(
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1；FH
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2经硅胶柱色谱，用PE/EtOAc洗脱，得到五个组分FH
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0至FH
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4；FH
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3经硅胶柱色谱法，用PE/EtOAc洗脱，得到两个组分FH
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1和FH
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2；FH
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1用HPLC进行纯化，得到化合物4；（6）FH
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3的混合物经硅胶柱色谱，用PE
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EtOAc洗脱，得到两个组分FH
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1和FH
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9；FH
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3经硅胶柱色谱，用PE/EtOAc洗脱，得到六个组分FH
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EtOAc洗脱，得到两个组分FH
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【专利技术属性】
技术研发人员：桑春艳，杨军丽，王嘉霖，
申请(专利权)人：中国科学院兰州化学物理研究所，
类型：发明
国别省市：