四氢吡唑并-吡嗪基-二氢咪唑酮或四氢吡唑并-吡啶基-二氢咪唑酮化合物及其使用方法技术

本申请涉及调节GLP

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】四氢吡唑并
‑
吡嗪基
‑
二氢咪唑酮或四氢吡唑并
‑
吡啶基
‑
二氢咪唑酮化合物及其使用方法
[0001]相关申请
[0002]本申请要求于2020年7月20日提交的国际申请第PCT/CN2020/102955号和于2021年1月4日提交的国际申请第PCT/CN2021/070120号的权益和优先权，其中的每一篇的全部内容通过引用以其整体并入本文。
[0003]背景
[0004]胰高血糖素样肽
‑
1(GLP
‑
1)是一种具有30个或31个氨基酸的肠促胰岛素，由小肠中的L细胞分泌。GLP
‑
1通过GLP
‑
1受体发挥广泛的作用，诸如促进葡萄糖依赖性胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、延迟胃排空和抑制摄食。因此，GLP
‑
1类似物在HbA1c降低和体重损失方面显示出有效的作用，并且已经被开发为用于治疗糖尿病和肥胖的有效治疗剂。GLP
‑
1类似物还展示出关于在糖尿病患者中改善心血管结果和保留肾功能的效力，由此为多种代谢紊乱和相关的共病提供了治疗机会。最近，利拉鲁肽(Liraglutide)和司美格鲁肽(Semaglutide)治疗在临床试验中示出减少肝脂肪和促进NASH消退，表明针对NASH的潜在效用。然而，这些GLP
‑
1类似物中的大多数需要侵入性皮下施用。特定制剂中的司美格鲁肽可以经由口服途径施用，但是仍然遭受不方便的给药方案和差的生物利用度。改善GLP
‑
1类似物的代谢稳定性和生物利用度是具有挑战性的，这可能是由于它们的肽性质。
[0005]目前，不存在经批准的用于治疗其中GLP
‑
1受体起作用的糖尿病或其他代谢紊乱的小分子GLP
‑
1受体激动剂。因此，对于作为用于治疗这些紊乱的治疗性选项的小分子GLP
‑
1受体激动剂存在需求。本申请解决了该需求。
[0006]概述
[0007]本申请提供了新颖的GLP
‑
1受体配体，该新颖的GLP
‑
1受体配体可用于治疗其中GLP
‑
1受体起作用的疾病或紊乱，诸如本文描述的疾病或紊乱，包括但不限于糖尿病、肥胖、超重状况、高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、动脉粥样硬化、高血压、中风、冠心病、充血性心力衰竭、心律失常、糖尿病性肾病、痴呆、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、以及肝病诸如非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
[0008]本申请的第一方面涉及式(I)的化合物：
[0009][0010]或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，其中A、X、Y、T、L、R2和R4是如下文详细地描述的。
[0011]本申请的另一个方面涉及一种药物组合物，该药物组合物包含式(I)的化合物或
本文描述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，以及药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
[0012]本申请的另一个方面涉及一种治疗或预防GLP
‑
1受体介导的疾病或紊乱(例如，其中GLP
‑
1受体起作用或与GLP
‑
1受体的调节相关的疾病或紊乱)的方法，所述疾病或紊乱如本文描述的(例如，糖尿病、肥胖、超重状况、高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、动脉粥样硬化、高血压、中风、冠心病、充血性心力衰竭、心律失常、糖尿病性肾病、痴呆、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、以及肝病诸如NAFLD和NASH)。该方法包括向需要这样的治疗的受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或本文描述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，或者治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含式(I)的化合物或本文描述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体以及药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
[0013]本申请的另一个方面涉及一种调节(例如，活化或刺激)GLP
‑
1受体的方法。该方法包括向需要这样的调节的受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或本文描述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，或者治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含式(I)的化合物或本文描述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体以及药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
[0014]本申请的另一个方面涉及式(I)的化合物或本文描述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，或者包含式(I)的化合物或本文描述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体以及药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体的药物组合物，用于在治疗或预防GLP
‑
1受体介导的疾病或紊乱或者调节(例如，活化或刺激)GLP
‑
1受体的方法中使用。
[0015]本申请的另一个方面涉及式(I)的化合物或本文描述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，或者包含式(I)的化合物或本文描述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体以及药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体的药物组合物在制造用于治疗或预防GLP
‑
1受体介导的疾病或紊乱或者用于调节(例如，活化或刺激)GLP
‑
1受体的药物中的用途。
[0016]本申请提供了GLP
‑
1受体的调节剂(例如，激动剂)，其是治疗疾病诸如糖尿病、肥胖、代谢疾病、心血管疾病、肝病、NASH、肾病、神经退行性疾病和与GLP
‑
1受体的调节相关的其他疾病或紊乱的治疗剂。
[0017]本申请还提供了相对于已知的GLP
‑
1受体激动剂和可选择的施用途径具有改善的治疗性概况(例如，效力、药效动力学、安全性)、用于治疗包括糖尿病、肥胖、代谢疾病、心血管疾病、肝病、NASH、肾病、神经退行性疾病和与GLP
‑
1受体的调节相关的其他疾病的多种类型的疾病的化合物和组合物。
[0018]详述
[0019]本申请的化合物
[0020]本申请涉及能够调节GLP
‑
1受体的活性的化合物及其组合物。本申请的特征在于：通过向有相应需要的受试者施用治疗有效量的本申请的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体来治疗、预防或减轻其中GLP
‑
1受体起作用的疾病或紊乱的方法。本申请的化合物可以通过刺激GLP
‑
1受体来用于治疗多种GLP
‑
1介导的疾病
和紊乱。GLP
‑
1受体的活化或刺激提供疾病的治疗、预本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，其中：是R1是(CR
C
R
C
)0‑2‑
C3‑
C6环烃基、(CR
C
R
C
)0‑2‑
苯基或包含一个5元或6元环和1个
‑
3个选自N、O和S的杂原子的(CR
C
R
C
)0‑2‑
杂芳基，其中所述环烃基、苯基或杂芳基任选地被一个或更多个独立地选自以下的取代基取代：C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6卤代烷氧基、OH、卤素、NH2、NH
‑
(C1‑
C6烷基)、N(C1‑
C6烷基)2、CN、NO2和C3‑
C6环烃基，其中所述环烃基是螺环烃基、桥接的环烃基或单环烃基；每个R
C
独立地是H、C1‑
C3烷基或C1‑
C3卤代烷基；R2是C3‑
C
10
环烃基、苯基、包含一个或两个5元或6元环和1个
‑
3个选自N、O和S的杂原子的杂环基、或包含一个或两个5元或6元环和1个
‑
3个选自N、O和S的杂原子的杂芳基，其中所述环烃基、苯基、杂环基或杂芳基任选地被一个或更多个独立地选自以下的取代基取代：任选地被C1‑
C6烷氧基取代的C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6卤代烷氧基、OH、卤素、NH2、NH
‑
(C1‑
C6烷基)、N(C1‑
C6烷基)2、CN和NO2，其中所述环烃基是螺环烃基、桥接的环烃基或单环烃基；是选自以下的双环杂芳基环：是选自以下的双环杂芳基环：每个R3独立地是卤素、C3‑
C
10
环烃基、苯基、包含一个或两个3元至6元环和1个
‑
3个选自
N、O和S的杂原子的杂环基、或包含一个或两个5元或6元环和1个
‑
3个选自N、O和S的杂原子的杂芳基，其中所述环烃基、苯基、杂环基或杂芳基任选地被一个或更多个独立地选自以下的取代基取代：C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6卤代烷氧基、OH、卤素、NH2、NH
‑
(C1‑
C6烷基)、N(C1‑
C6烷基)2、CN和NO2，其中所述环烃基是螺环烃基、桥接的环烃基或单环烃基，条件是至少一个R3是环烃基、苯基、杂环基或杂芳基；R4是C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6卤代烷氧基、NH
‑
(C1‑
C6烷基)、N(C1‑
C6烷基)2或CN；L是或亚苯基，其中所述亚苯基任选地被一个或更多个独立地选自以下的取代基取代：C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6卤代烷氧基和卤素，或者其中当所述亚苯基被附接至亚苯基环中的相邻碳原子的两个取代基取代时，所述两个取代基与它们被附接至的碳原子一起能够形成5元或6元环，所述5元或6元环任选地包含1个
‑
3个选自N、O和S的杂原子；R5和R6各自独立地是H、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6卤代烷氧基、OH或卤素，或者R5和R6与它们被附接至的碳原子一起形成C3‑
C6环烃基，所述C3‑
C6环烃基任选地被一个或更多个独立地选自以下的取代基取代：C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6卤代烷氧基、OH和卤素；以及T是C(O)OH、(CH2)NHS(O)2‑
(C1‑
C6烷基)、或包含一个5元或6元环和1个
‑
3个选自N、O和S的杂原子的杂芳基，其中所述杂芳基任选地被C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6卤代烷氧基、OH、卤素或氧代取代，并且当L是时，T不是C(O)OH，或者当L是被附接至所述亚苯基环中的相邻碳原子的两个取代基取代的亚苯基，并且所述两个取代基与它们被附接至的碳原子一起形成5元或6元环时，T是H，条件是当是是T是噁二唑酮基，每个R3独立地是F、包含一个或两个3元至6元环和1个
‑
3个选自N、O和S的杂原子的杂环基、或包含一个或两个5元或6元环和1个
‑
3个选自N、O和S的杂原子的杂芳基，其中所述杂环基或所述杂芳基任选地被取代，L是并且R5和R6与它们被附接至的碳原子一起形成C3‑
C6环烃基时，则所述C3‑
C6环烃基未被取代；条件是当是是T是噁二唑酮基，L是R5和R6与它们被附接至的碳原子一起形成未被取代的C3‑
C6环烃基，并且R3是包含一个6元环和1个
‑
3个选自N、O和S的杂原子的杂环基时，则R3被取代；
条件是当是是T是噁二唑酮基，L是并且R5和R6各自是甲基时，则R3不是包含一个6元环和1个
‑
3个选自N、O和S的杂原子的杂芳基；以及条件是当是是L是R5和R6各自是H，并且R3是包含一个6元环和1个
‑
3个选自N、O和S的杂原子的杂环基时，则R3被取代。2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ia1)、式(Ia2)、式(Ia3)、式(Ia4)、式(Ia5)、式(Ia6)、式(Ia7)、式(Ia8)、式(Ia9)、式(Ia10)或式(Ia11)：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体的结构，其中：每个R7独立地是C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6卤代烷氧基、OH或卤素；以及每个R
11
独立地是C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6卤代烷氧基、OH、卤素、NH2、NH
‑
(C1‑
C6烷基)、N(C1‑
C6烷基)2、CN、NO2或C3‑
C6环烃基。3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ib1)、式(Ib2)、式(Ib3)、式(Ib4)、式(Ib5)、式(Ib6)、式(Ib7)、式(Ib8)、式(Ib9)、式(Ib10)或式(Ib11)：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体的结构，其中：每个R7独立地是C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6卤代烷氧基、OH或卤素；以及每个R
11
独立地是C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6卤代烷氧基、OH、卤素、NH2、NH
‑
(C1‑
C6烷基)、N(C1‑
C6烷基)2、CN、NO2或C3‑
C6环烃基。4.根据权利要求1所述的化合物，其中是5.根据权利要求1所述的化合物，其中是6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的化合物，其中R1是(CR
C
R
C
)0‑2‑
苯基，所述(CR
C
R
C
)0‑2‑
苯基任选地被一个或更多个独立地选自以下的取代基取代：C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6卤代烷氧基、OH、卤素、NH2、NH
‑
(C1‑
C6烷基)、N(C1‑
C6烷基)2、CN、NO2和C3‑
C6环烃基。7.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的化合物，其中R1是苯基，所述苯基任选地被一个或更多个独立地选自以下的取代基取代：C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6卤代烷氧基、OH、卤素、NH2、NH
‑
(C1‑
C6烷基)、N(C1‑
C6烷基)2、CN、NO2和C3‑
C6环烃基。8.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的化合物，其中R1是(CR
C
R
C
)0‑2‑
C3‑
C6环烃基，所述
(CR
C
R
C
)0‑2‑
C3‑
C6环烃基任选地被一个或更多个独立地选自以下的取代基取代：C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6卤代烷氧基、OH、卤素、NH2、NH
‑
(C1‑
C6烷基)、N(C1‑
C6烷基)2、CN、NO2和C3‑
C6环烃基，其中所述环烃基是螺环烃基、桥接的环烃基或单环烃基。9.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的化合物，其中R1是C3‑
C6环烃基，所述C3‑
C6环烃基任选地被一个或更多个独立地选自以下的取代基取代：C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6卤代烷氧基、OH、卤素、NH2、NH
‑
(C1‑
C6烷基)、N(C1‑
C6烷基)2、CN、NO2和C3‑
C6环烃基，其中所述环烃基是螺环烃基、桥接的环烃基或单环烃基。10.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的化合物，其中R1是环己基或双环戊烷基，所述环己基或双环戊烷基任选地被一个或更多个独立地选自以下的取代基取代：C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6卤代烷氧基、OH、卤素、NH2、NH
‑
(C1‑
C6烷基)、N(C1‑
C6烷基)2、CN、NO2和C3‑
C6环烃基。11.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的化合物，其中R1是包含一个5元或6元环和1个
‑
3个选自N、O和S的杂原子的(CR
C
R
C
)0‑2‑
杂芳基，其中所述环烃基、苯基或杂芳基任选地被一个或更多个独立地选自以下的取代基取代：C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6卤代烷氧基、OH、卤素、NH2、NH
‑
(C1‑
C6烷基)、N(C1‑
C6烷基)2、CN、NO2和C3‑
C6环烃基。12.根据权利要求1
‑
11中任一项所述的化合物，其中R1被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：直链C1‑
C4烷基或支链C3‑
C4烷基、直链C1‑
C4卤代烷基或支链C3‑
C4卤代烷基、直链C1‑
C4烷氧基或支链C3‑
C4烷氧基、直链C1‑
C4卤代烷氧基或支链C3‑
C4卤代烷氧基和卤素。13.根据权利要求1
‑
12中任一项所述的化合物，其中R2是C3‑
C
10
环烃基，所述C3‑
C
10
环烃基任选地被一个或更多个独立地选自以下的取代基取代：任选地被C1‑
C6烷氧基取代的C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6卤代烷氧基、OH、卤素、NH2、NH
‑
(C1‑
C6烷基)、N(C1‑
C6烷基)2、CN和NO2，其中所述环烃基是螺环烃基、桥接的环烃基或单环烃基。14.根据权利要求1
‑
12中任一项所述的化合物，其中R2是双环辛烷基，所述双环辛烷基被一个或更多个独立地选自以下的取代基取代：任选地被C1‑
C6烷氧基取代的C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6卤代烷氧基、OH、卤素、NH2、NH
‑
(C1‑
C6烷基)、N(C1‑
C6烷基)2、CN和NO2。15.根据权利要求1
‑
12中任一项所述的化合物，其中R2是苯基，所述苯基任选地被一个或更多个独立地选自以下的取代基取代：任选地被C1‑
C6烷氧基取代的C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6卤代烷氧基、OH、卤素、NH2、NH
‑
(C1‑
C6烷基)、N(C1‑
C6烷基)2、CN和NO2。16.根据权利要求1
‑
12中任一项所述的化合物，其中R2是包含一个或两个5元或6元环和1个
‑
3个选自N、O和S的杂原子的杂环基或包含一个或两个5元或6元环和1个
‑
3个选自N、O和S的杂原子的杂芳基，其中所述杂环基或所述杂芳基任选地被一个或更多个独立地选自以下的取...

【专利技术属性】
技术研发人员：任在方，孙学锋，周敬业，许庆，
申请(专利权)人：上海诚益生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：