本发明专利技术公开了一种４－乙基－４－羟基－１，７－二氢－４氢－吡喃［３，４－ｃ］吡啶－３，８－酮的合成方法，该方法以烟酸的衍生物为起始原料，烟酸衍生物与锂试剂反应后、与丁酮酸酰胺进行亲核反应、经猝灭得到内酯中间体化合物；吡啶环经过水解生成吡啶酮化合物；内酯环还原成二醇化合物；酰胺水解关环得４－乙基－４－羟基－１，７－二氢－４氢－吡喃［３，４－ｃ］吡啶－３，８－酮。本发明专利技术具有反应步骤短，收率高，合成原料简单便宜，易纯化等优点，特别是无需柱层析就可以得到纯度高的产物，完全能满足工业化生产需要。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及有机合成
，具体地说是利用烟酸的不同衍生物合成4-乙基-4-羟基-1， 7-二氢-4氢-吡喃3， 4-c吡啶-3， 8-酮的方法，以及合成过程中合成出的一系列新化合物。
技术介绍
吡啶酮类化合物是一类较新的合成药物，它具有多方面的生物活性，如 抗炎、抗肿瘤、镇痛和治疗帕金森症等，这类药物至今己开发的有50多种， 尚有30余种还处于临床前研究阶段，是一类有巨大潜力的新型药物。因此， 此类化合物的合成及其活性研究已经引起了人们的极大兴趣。其中，4-乙基 -4-羟基-1， 7-二氢-4氢-吡喃3， 4-c吡啶-3， 8-酮是合成天然抗肿瘤药 物喜树碱的一个重要中间体，有关它的合成方法己有多篇文献报道历o/z/o . C力e瓜，《必6"-5W. 〃5iW ^ 76^(^7提供了以下合成路线<formula>formula see original document page 4</formula>该合成方法总共经过9步合成到目标产物，由于其步骤太多，路线太长，而且多次要经过柱层析提纯产物，所以造成合成成本高，因此没有经济优势(/ &《C力e瓜M斜,卵,5A^-Wi7提供了以下合成路线<formula>formula see original document page 5</formula>该合成方法虽然只用了4步就合成到目标产物，但是由于所用原料昂贵， 造成合成成本较高，不利于大规模工业生产。200&iVo.^27S/-27S4提供了以下合成路线<formula>formula see original document page 5</formula>该合成路线总共经过10步反应合成到目标产物，由于路线太长，步骤过多，同时还使用了昂贵的化学试剂如氢氧化铂，因此该方法同样成本较高，不利于实现工业化。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有技术的不足而提供的一种快速、高产率、适合于工业生产的合成抗肿瘤药物喜树碱关键中间体4-乙基-4-羟基-1，7-二氢-4 氢-吡喃3， 4-c吡啶-3， 8-酮的方法。 本专利技术的目的是这样实现的一种4-乙基-4-羟基-1， 7-二氢-4氢-吡喃3， 4-c吡啶-3， 8-酮的合 成方法，该方法以烟酸的衍生物为起始原料，烟酸衍生物与锂试剂反应后、 与丁酮酸酰胺进行亲核反应、经猝灭得到内酯中间体化合物；吡啶环经过水 解生成批啶酮化合物；内酯环还原成二醇化合物；酰胺水解关环得4-乙基-4-羟基-l， 7-二氢-4氢-吡喃3， 4-c吡啶-3， 8-酮，具体步骤如下<formula>formula see original document page 7</formula>其中R为卤素、烷氧基、苄氧基；K为各类酰胺基。 所述锂试剂为二异丙氨基锂(LDA)、正丁基锂或2， 2， 4， 4-四甲基哌所述猝灭所用试剂为饱和食盐水、饱和碳酸氢钠溶液或稀盐酸体系。 所述水解采用醋酸或稀盐酸体系。所述内酯环的还原采用的还原体系为硼氢化钠、氯化亚铈体与无水乙 醇体系、氢化锂铝与四氢呋喃体系、硼氢化钠、无水氯化锂与四氢呋喃体系、 硼氢化钠、七水氯化亚铈与无水乙醇体系或异丙醇铝与异丙醇体系。 所述各类酰胺基R,=-C0N(AK)2、 -C0N(Ar)2、 -C0N(Hy)2、 _C0N(Cy)2。 本专利技术具有反应步骤短，收率高，合成原料简单便宜，易纯化等优点， 特别是无需柱层析就可以得到纯度高的产物，完全能满足工业化生产需要。具体实施方式 实施例l(a)、 4-氯-l-乙基-3-氧代-1， 3-二氢-呋喃3， 4-c吡啶-1-羧酸二 乙酰胺氮气保护下，500ml的三口瓶中加入200ml无水THF及14.4m12， 2， 6， 6-四甲基哌啶，冷却到-7(TC后，加入58. 5ml正丁基锂(2. 5M in n-hexane)溶 液，反应一段时间后，然后向其中加入100ml含5g2-氯烟酸的无水THF溶液，继续反应一段时间，再向其中滴加入17.2g2-氧代-N，N' -二乙基丁酰胺，然后 移至室温下反应，反应结束后加入100ml2N稀盐酸淬灭反应，激烈搅拌后静 置分液，水相用60mlX3乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相水洗至中性后再 用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸后柱层析得4.2g白色 固体，产率46%。W歷R (CDCL) (ppm) 8. 63(1H，d)， 7. 86(1H，d)， 3.97 (1H，m)， 3.31 (1H，m)， 3.26(1H，m)， 3.13 (1H，m)， 2.40 (1H,m), 2.14 (1H，m), 1.25 (3H, t), 1.14 (3H，t)， 0.83 (3H，t)。(b)、 l-乙基-3， 4-二氧代-1， 3， 4， 5-四氢-呋喃3， 4-c吡啶-l-羧酸二乙酰胺把1.5g4-氯-l-乙基-3-氧代-l， 3-二氢-呋喃3， 4-c吡啶-1-羧酸二 乙酰胺溶于40ml冰醋酸中，加热回流3h。倒入水中，二氯甲垸萃取，合并有 机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸的 1.2g白色固体，产率85. 7% 。'H丽R (DMSO-oQ(ppm)13. 176(1H, s) ，7.791 ( 1H, d ) ， 6.926 (1H， d) ，3. 927 (1H, m) ， 3. 492 (1H， m), 3. 259 (1H, m) ， 3. 152 (1H， m), 2. 361 (1H， m),2.080(lH，m), 1.25(3H, t)， 1. 14(3H, t), 0. 83(3H, t)。(c)、 l-乙基-3-羟基-4-氧代-1， 3， 4， 5_四氢-呋喃3， 4-c吡啶-l-羧酸二乙酰胺把1.0gl-乙基-3， 4-二氧代-l， 3， 4， 5-四氢-呋喃3， 4-c吡啶-l-羧酸二乙酰胺及3.35g七水氯化亚铈溶于无水乙醇中，冷却至(TC后，分批加 入硼氢化钠2.3g加完后，移至室温反应，反应结束后倒入200ml水中，激烈搅 拌一段时间，用5X100ml (二氯甲垸乙醇=4 : 1)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤旋蒸得到O. 88g白色固体(无需纯化可以直接投入下步反应 中)，产率88%。(d) 、 N，N-二乙基-2-羟基-2- (3-羟甲基-2-氧代-1， 2-二氢-吡啶-4-基)-丁酰胺把粗产物1-乙基-3-羟基-4-氧代-l， 3， 4， 5-四氢-呋喃3， 4-c吡啶 -l-羧酸二乙酰胺0.6g溶于50ml异丙醇中，加入lg异丙基铝，加热回流3h后， 冷却至室温，用50mllNHCl溶液淬灭反应，5X50ml (二氯甲烷乙醇=4 : 1) 萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸得 白色固体，氯仿打浆得纯产品0.45g，产率74.4%。'HNMR (DMS0-gQ(ppm)11.685(lH，br， s)，7.311 ( 1H， d ) ， 6.404 (lH，d) ，6.069(1H， s)本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种４－乙基－４－羟基－１，７－二氢－４氢－吡喃【３，４－ｃ】吡啶－３，８－酮的合成方法，其特征在于该方法以烟酸的衍生物为起始原料，烟酸衍生物与锂试剂反应后、与丁酮酸酰胺进行亲核反应、经猝灭得到内酯中间体化合物；吡啶环经过水解生成吡啶酮化合物；内酯环还原成二醇化合物；酰胺水解关环得４－乙基－４－羟基－１，７－二氢－４氢－吡喃【３，４－ｃ】吡啶－３，８－酮，具体步骤如下： ＊＊＊ 其中Ｒ为卤素、烷氧基、苄氧基；Ｒ↓［１］为各类酰胺基。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：吕伟，余善宝，罗宇，刘郝敏，
申请(专利权)人：华东师范大学，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]
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