一种氮杂芳环衍生物及其组合物和药学上的应用制造技术

本发明专利技术涉及一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体，以及在KRAS G12D相关疾病如癌症中的用途。B

【技术实现步骤摘要】
一种氮杂芳环衍生物及其组合物和药学上的应用


[0001]本专利技术涉及一种通式(I)的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体和制备方法，以及在KRAS G12D相关疾病如癌症疾病中的用途。

技术介绍

[0002]RAS蛋白由RAS基因(Rat Sarcoma viral oncogene)表达，是细胞内鸟嘌呤核苷酸结合蛋白，属于GTP酶(水解活性较弱)。RAS蛋白存在于两种不同的状态：非活性的的GDP结合状态和活性的GTP结合状态。激活态的RAS蛋白通过与不同下游效应器相互作用进行信号传导，对细胞的生长、分化、细胞骨架、蛋白质运输和分泌等都具有影响。RAS信号传导的激活受鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF，可导致GDP
‑
GTP交换)或者GTP酶活化蛋白(GAP，可导致RAS蛋白由活化态转变为失活态)的调节，突变型RAS蛋白可致对GAP的抵抗导致RAS蛋白处于持续激活状态，引起细胞不受控制的生长，最终发展为癌变组织(Molecular Cancer,2018,17:33)。
[0003]RAS基因突变是癌症患者中常见的基因突变类型(Nat.Rev.Drug Discov.2014,13,828
‑
851)，例如RAS基因突变在胰腺癌、结直肠癌、多发性骨髓瘤及NSLCL中分别占到了97.7％，52.2％，42.6％及32.2％。KARS基因(Kristen Rat Sarcoma viral oncogene)突变是RAS突变中影响最大的突变，占到所有RAS突变的86％。KRAS基因被激活最常见的方式是点突变，95％的KRAS突变主要发生在2号外显子的第12号密码子和13号密码子上，常见的突变形式有KRAS G12C突变(39％)，KRAS G12V(18
‑
21％)和KRAS G12D(17
‑
18％)突变。
[0004]自发现癌症中的KRAS突变蛋白并且观察到抑制这些突变蛋白能抑制肿瘤增殖以来，KRAS突变蛋白抑制剂就受到了广泛关注。KRAS长期以来被认为是一个“不可成药靶点”：RAS对GTP/GDP具有很高的亲和力(皮摩尔级别)，整个蛋白也缺少其他的“配体结合口袋”(Clin.Cancer Res.2015,21,1810
–
1818)。KRAS G12D在胰腺癌患者中占36％，在结肠癌患者中占12％,在NSCLC腺癌患者中占4％，在子宫内膜癌患者中占6％。目前，针对KRAS G12D突变的抑制剂仍处于早期阶段，未有化合物进入临床研究，仅少数公司有该领域的相关专利公开，例如Mirati Therapeutics公司申请了一篇关于KRAS
‑
G12D的抑制剂专利(WO2021041671)。
[0005]PROTAC(proteolysis targeting chimera)分子是一类能够同时结合靶向蛋白和E3泛素连接酶的双功能化合物，此类化合物能够被细胞的蛋白酶体识别，引起靶向蛋白的降解，能够有效地降低靶向蛋白在细胞中的含量。通过在PROTAC分子引入能结合不同靶向蛋白的配体，使PROTAC技术应用于各种疾病的治疗成为可能，该技术近年来同时得到了广泛的关注。
[0006]因此，有必要开发一种能够降解KRAS G12D蛋白的化合物，用于治疗因KRAS G12D突变引起的相关疾病。

技术实现思路

[0007]本专利技术开发了一种结构新颖的、药效好、生物利用度高、更安全、能抑制或降解KRAS G12抑制剂与E3泛素连接酶的PROTAC化合物，用于治疗与KRAS相关疾病。
[0008]本专利技术提供一种化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，化合物选自通式(I)所示的化合物，
[0009]B
‑
L
‑
K(I)；
[0010]在某些实施方案中，L选自键或
‑
C1‑
50
烃基
‑
，所述烃基中有0至20个亚甲基单元任选进一步被
‑
Ak
‑
、
‑
Cy
‑
替换；
[0011]在某些实施方案中，L选自键或
‑
C1‑
20
烃基
‑
，所述烃基中有0至20个亚甲基单元任选进一步被
‑
Ak
‑
、
‑
Cy
‑
替换；
[0012]在某些实施方案中，L选自键或
‑
C1‑
10
烃基
‑
，所述烃基中有0至10个(例如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)亚甲基单元任选进一步被
‑
Ak
‑
、
‑
Cy
‑
替换；
[0013]在某些实施方案中，每个
‑
Ak
‑
各自独立地选自Ak1、Ak2、Ak3、Ak4或Ak5；
[0014]在某些实施方案中，每个
‑
Ak
‑
各自独立地选自
‑
(CH2)
q
‑
、
‑
(CH2)
q
‑
O
‑
、
‑
O
‑
(CH2)
q
‑
、
‑
(CH2)
q
‑
NR
L
‑
、
‑
NR
L
‑
(CH2)
q
‑
、
‑
(CH2)
q
‑
NR
L
C(＝O)
‑
、
‑
NR
L
(CH2)
q
C(＝O)
‑
、
‑
(CH2)
q
‑
C(＝O)NR
L
‑
、
‑
C(＝O)
‑
(CH2)
q
‑
、
‑
C(＝O)
‑
(CH2)
q
‑
NR
L
‑
、
‑
(C≡C)
q
‑
、
‑
CH＝CH
‑
、
‑
Si(R
L
)2‑
、
‑
Si(OH)(R
L
)
‑
、
‑
Si(OH)2‑
、
‑
P(＝O)(OR
L
)
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，化合物选自通式(I)所示的化合物，B
‑
L
‑
K(I)；L选自键或
‑
C1‑
50
烃基
‑
，所述烃基中有0至20个亚甲基单元任选进一步被
‑
Ak
‑
、
‑
Cy
‑
替换；每个
‑
Ak
‑
各自独立地选自
‑
(CH2)
q
‑
、
‑
(CH2)
q
‑
O
‑
、
‑
O
‑
(CH2)
q
‑
、
‑
(CH2)
q
‑
NR
L
‑
、
‑
NR
L
‑
(CH2)
q
‑
、
‑
(CH2)
q
‑
NR
L
C(＝O)
‑
、
‑
NR
L
(CH2)
q
C(＝O)
‑
、
‑
(CH2)
q
‑
C(＝O)NR
L
‑
、
‑
C(＝O)
‑
(CH2)
q
‑
、
‑
C(＝O)
‑
(CH2)
q
‑
NR
L
‑
、
‑
(C≡C)
q
‑
、
‑
CH＝CH
‑
、
‑
Si(R
L
)2‑
、
‑
Si(OH)(R
L
)
‑
、
‑
Si(OH)2‑
、
‑
P(＝O)(OR
L
)
‑
、
‑
P(＝O)(R
L
)
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(＝O)
‑
、
‑
S(＝O)2‑
或者键，所述的
‑
CH2‑
任选进一步被0至2个选自H、卤素、OH、CN、NH2、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤素取代的C1‑6烷基、羟基取代的C1‑6烷基、氰基取代的C1‑6烷基的取代基所取代；q各自独立的选自0、1、2、3、4、5或6；R
L
各自独立的选自H、C1‑6烷基、3
‑
7元杂环基、3
‑
7元环烷基、苯基或5
‑
6元杂芳基；每个
‑
Cy
‑
各自独立地选自键、4
‑
8元杂单环、4
‑
10元杂并环、5
‑
12元杂螺环、7
‑
10元杂桥环、3
‑
7元单环烷基、4
‑
10元并环烷基、5
‑
12元螺环烷基、7
‑
10元桥环烷基、5
‑
10元杂芳基或6
‑
10元芳基，所述芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、＝O、C1‑4烷基、卤素取代的C1‑4烷基、羟基取代的C1‑4烷基或C1‑4烷氧基的取代基所取代，所述的杂芳基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个选自O、S、N的杂原子，当杂原子选自S时，任选进一步被0、1或2个＝O取代；B选自R1选自H、卤素、OH、氰基、CF3、NH2、
‑
NH(C1‑6烷基)、
‑
N(C1‑6烷基)2、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基，所述的烷基或烷氧基任选进一步被0至4个选自卤素、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、C1‑6烷基或C1‑6烷氧基的取代基所取代；环W选自7至12元杂环或C7‑
10
碳环，所述的杂环或碳环选自饱和或部分饱和的如下基团之一：单环、并环、桥环或螺环，所述的杂环或碳环任选进一步被0至4个R
a
取代，所述的杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；R
a
各自独立的选自H、卤素、OH、NH2、
‑
NH(C1‑6烷基)、
‑
N(C1‑6烷基)2、＝O、氰基、C1‑6烷基或C1‑6烷氧基，所述的烷基或烷氧基任选进一步被0至4个选自卤素、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、C1‑6烷基或C1‑6烷氧基的取代基所取代；作为选择，任意两个R
a
直接连接，形成C3‑6碳环或3至8元杂环，所述的碳环或杂环任选进一步被1至4个选自卤素、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、
‑
NH(C1‑6烷基)、
‑
N(C1‑6烷基)2、C1‑6烷基或C1‑6烷氧基的取代基所取代；
Z1、Z2各自独立的选自C或N；当Z1选自N时，X2选自键；当Z1选自C时，X2选自键或NR
x
；X1各自独立的选自键、O、
‑
OCH2‑
、
‑
CH2O
‑
或NR
x
；Y1各自独立的选自选自N、CH或C(C1‑4烷基)，所述的烷基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、氰基、CF3、C1‑6烷基或C1‑6烷氧基的取代基所取代；Y2各自独立的选自选自N、CH或CR
Y
；R
Y
选自H、卤素、C1‑6烷基或C3‑6环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、C1‑6烷基或C1‑6烷氧基的取代基所取代；R
x
选自H、C1‑6烷基或C3‑6环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、C1‑6烷基或C1‑6烷氧基的取代基所取代；R2选自C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、
‑
(CH2)
q
‑
3至12元杂环或
‑
(CH2)
q
‑
C3‑
10
碳环，所述的CH2、烷基、烷氧基、碳环或杂环任选进一步被0至4个R
2a
取代，所述的杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；R
2a
各自独立的选自H、卤素、＝O、OH、氰基、COOH、NH2、
‑
NH(C1‑6烷基)、
‑
N(C1‑6烷基)2、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑
10
碳环或3至12元杂环，所述的烷基、烷氧基、碳环、杂环任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑6环烷基、3至6元杂环烷基的取代基所取代；R4选自C1‑6烷基、C3‑
10
碳环基、3至10元杂环基、C6‑
10
芳基或5至10元杂芳基，所述的烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被0至5个R
4a
取代，所述的杂环基或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；R
4a
各自独立的选自H、卤素、＝O、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、
‑
NH(C1‑6烷基)、
‑
N(C1‑6烷基)2、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷硫基、C2‑6炔基、C2‑6烯基、C3‑6环烷基、3至6元杂环烷基、C6‑
10
芳基或5至10元杂芳基，所述的烷基、烷氧基、烷硫基、炔基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑6环烷基、3至6元杂环烷基的取代基所取代，所述的杂环烷基或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；R3、R5各自独立的选自H、卤素、OH、氰基、COOH、NH2、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷硫基、C2‑6炔基、C2‑6烯基、C4‑7杂环基、C3‑6环烷基氧基或C3‑6环烷基，所述的烷基、烷氧基、烷硫基、炔基、烯基、杂环基、环烷基氧基或环烷基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C4‑7杂环基或C3‑6环烷基的取代基所取代；K选自
Q各自独立地选自键、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
CH2‑
、
‑
NR
q
‑
、
‑
CO
‑
、
‑
NR
q
CO
‑
、
‑
CONR
q
‑
或3
‑
12元杂环基，所述的杂环基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1‑4烷基或C1‑4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；R
q
选自H或C1‑6烷基；A选自C3‑
10
碳环基、C6‑
10
芳基、3
‑
10元杂环基或5
‑
10元杂芳基，所述杂环或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；F各自独立地选自C3‑
20
碳环基、C6‑
20
芳基、3
‑
20元杂环基或5
‑
20元杂芳基，所述杂环基或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；R
k2
各自独立地选自键、
‑
CO
‑
、
‑
SO2‑
、
‑
SO
‑
或
‑
C(R
k3
)2‑
；R
k1
各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1‑6烷基或C1‑6烷氧基，所述的烷基或烷氧基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1‑4烷基或C1‑4烷氧基的取代基所取代；R
k3
各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑8环烷基或3
‑
8元杂环基，所述的烷基、烷氧基、环烷基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1‑4烷基或C1‑4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；或者两个R
k3
和与二者直接相连的碳原子或环骨架共同形成3
‑
8元碳环或3
‑
8元杂环，所述碳环或杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1‑4烷基或C1‑4烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；R
k4
各自独立地选自H、OH、NH2、CN、CONH2、C1‑6烷基、C3‑8环烷基或3
‑
8元杂环基，所述的烷基、环烷基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1‑4烷基或C1‑4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；M1选自键、
‑
C(＝O)NH
‑
、
‑
NHC(＝O)
‑
、
‑
CH2‑
C(＝O)NH
‑
、
‑
C(＝O)CH2NH
‑
、5
‑
6元杂芳基，所述的杂芳基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、CF3、NH2、CN、C1‑4烷基、卤素取代的C1‑4烷基、羟基取代的C1‑4烷基、C1‑4烷氧基的取代基所取代，所述的杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
M2选自
‑
NHC(＝O)
‑
C1‑6烷基、
‑
NHC(＝O)
‑
C3‑6环烷基或4
‑
10元杂环基，所述的烷基、环烷基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH2、C1‑4烷基或C1‑4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；M3选自
‑
NH
‑
或
‑
O
‑
；R
k10
选自C1‑6烷基，所述的烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、C1‑6烷基或C3‑6环烷基的取代基所取代；R
k11
各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、SH、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基或C1‑6烷硫基或
‑
O
‑
C(＝O)
‑
C1‑6烷基，所述的烷基、烷氧基或烷硫基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1‑4烷基或C1‑4烷氧基的取代基所取代；R
k12
、R
k13
各自独立的选自H、C1‑6烷基或C3‑6环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH2、C1‑4烷基或C1‑4烷氧基的取代基所取代；R
k14
选自5
‑
6元杂芳基，所述的杂芳基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、CF3、CN、C1‑4烷基、卤素取代的C1‑4烷基、羟基取代的C1‑4烷基、C1‑4烷氧基或C3‑6环烷基的取代基所取代，所述杂芳基含有1至4个选自N、O、S的杂原子；G选自6
‑
10元芳基或5
‑
10元杂芳基，所述的芳基或者杂芳基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、CF3、CN、C1‑4烷基、卤素取代的C1‑4烷基、羟基取代的C1‑4烷基、C1‑4烷氧基或C3‑6环烷基的取代基所取代，所述杂芳基含有1至4个选自N、O、S的杂原子；n1、n2、n3各自独立的选自0、1、2或3；p1或p2各自独立的选自0、1、2、3、4或5。2.根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，L选自
‑
Cy1
‑
Ak1
‑
Cy2
‑
Ak2
‑
Cy3
‑
Ak3
‑
Cy4
‑
Ak4
‑
Cy5
‑
Ak5
‑
、
‑
Cy1
‑
Cy2
‑
Cy3
‑
Cy4
‑
Ak1
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
Ak4
‑
Ak5
‑
、
‑
Cy1
‑
Ak1
‑
Cy2
‑
Ak2
‑
Cy3
‑
Ak3
‑
Cy4
‑
Ak4
‑
Ak5
‑
、
‑
Ak1
‑
Cy1
‑
Ak2
‑
Cy2
‑
Ak3
‑
Cy3
‑
Ak4
‑
Cy4
‑
Ak5
‑
、
‑
Cy1
‑
Ak1
‑
Cy2
‑
Ak2
‑
Cy3
‑
Cy4
‑
Ak3
‑
Ak4
‑
Ak5
‑
、
‑
Cy1
‑
Ak1
‑
Cy2
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
Cy3
‑
Cy4
‑
Ak4
‑
Ak5
‑
、
‑
Cy1
‑
Ak1
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
Ak4
‑
Ak5
‑
Cy2
‑
Cy3
‑
Cy4
‑
、
‑
Cy1
‑
Cy2
‑
Ak1
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
Ak4
‑
Ak5
‑
Cy3
‑
Cy4
‑
、
‑
Cy1
‑
Cy2
‑
Cy3
‑
Ak1
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
Ak4
‑
Ak5
‑
Cy4
‑
、
‑
Cy1
‑
Cy2
‑
Cy3
‑
Cy4
‑
Ak1
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
Ak4
‑
Ak5
‑
、
‑
Cy1
‑
Ak1
‑
Cy2
‑
Cy3
‑
Cy4
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
Ak4
‑
Ak5
‑
、
‑
Cy1
‑
Cy2
‑
Ak1
‑
Cy3
‑
Cy4
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
Ak4
‑
Ak5
‑
、
‑
Cy1
‑
Cy2
‑
Cy3
‑
Ak1
‑
Cy4
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
Ak4
‑
Ak5
‑
、
‑
Cy1
‑
Ak1
‑
Ak2
‑
Cy2
‑
Cy3
‑
Cy4
‑
Ak3
‑
Ak4
‑
Ak5
‑
、
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【专利技术属性】
技术研发人员：张晨，何平，余彦，宣兆利，黄清平，李瑶，严庞科，
申请(专利权)人：海思科医药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：