本发明专利技术提供了一种依普利酮的制备方法。该方法包括下列步骤：（１）于溶剂中，副反应抑制剂存在的条件下，在三氯乙腈、氧化剂及磷酸盐缓冲体系中，１７α－羟基－３－酮－γ－内酯－孕甾－４，９（１１）－二烯－７α，２１－二羧酸甲酯ＩＶ进行双键选择性环氧化，制得依普利酮粗品；（２）依普利酮粗品重结晶得到依普利酮精品。按本发明专利技术方法可得到高纯度依普利酮，纯度可达９９．５％，收率高达８７％，宜于规模型工业生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物化学，具体涉及抗高血压药依普利酮新的制备方法。
技术介绍
依普利酮(Eplerenone)，英文化学名(7 a , 11 a , 17 a )_9, ll-epoxy-17-hydroxy-3-oxo-pregn-4-ene-7, 21-dicarboxylic acid, y-lactone, 7-methyl ester，是一种抗高血压药。主要用于治疗原发性高血压挤心肌梗塞后的心力衰竭，其作用机理为通过与醛固酮受体结合，阻断肾 素_血管紧张素_醛固酮系统中的醛固酮，从而发挥降低血压的作用。 依普利酮现有的依普利酮制备方法，一般是以三烯酮(式I)为原料，与二乙基氰化铝或氰 化钠反应生成7-CN(式II)，然后经还原氧化反应得到7-C00H(式III)，式III经甲基化反应得到式IV，甲基化试剂可以是重氮甲烷、硫酸二甲酯或碘甲烷。如下反应所示 式IV经9(11)环氧化反应得到依普利酮 专利US4559332描述了以式IV为原料的环氧化反应制备依普利酮，该环氧化反应 采用三氯乙腈、过氧化氢体系。但是，该专利没有描述所得产品的质量，包括如何进行纯化寸。专利US6887991及US2008/0234478A1中报道了如按照US4559332方法进行环氧化制备依普利酮，所得产品会产生杂质V及杂质VI， 本专利技术人按照US4559332环氧化方法进行过试验，发现使用该方法得到的依普利 酮质量确实差，用HPLC方法检测依普利酮含量仅约为75%，而且极难纯化。在US6887991 中也没有提到如何纯化去除相关杂质，而US2008/0234478A1给出了明确的方法，即通过乙 酸酐酯化方法形成衍生物，然后通过重结晶除去杂质，但是该处理方法的收率仅约40%，而 且其单项杂质仅控制在0.2%以下。不宜用于规模化生产因此，需要寻找一种适合于工业化生产并能得到高质量、高收率的依普利酮制备 方法。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计一种适合于工业化 生产，并能得到高质量、高收率的依普利酮制备方法。本专利技术人进行了大量实验研究，结果令人惊讶的发现，按照US4559332环氧化方 法，其之所以会产生大量杂质，是由于反应体系的氧化性太强，从而导致反应物结构上的其 它基团破坏或产生各种不需要的氧化副反应。本专利技术人尝试降低反应体系的氧化活性，通过加入具有还原性的或能与过氧化物产生络合的物质进行研究，结果发现尿素、硫脲都能起到良好的抑制作用。同时发现该反应在一定的缓冲盐体系能得到更好的效果。本专利技术提供了一种。该方法包括下列步骤(1)于溶剂中，副反应抑制剂存在的条件下，在三氯乙腈、氧化剂及磷酸盐缓冲体 系中，17a-羟基-3-酮-Y-内酯-孕甾-4，9(11)_ 二烯_7a，21_ 二羧酸甲酯IV进行双键选择性环氧化制备依普利酮粗品，反应式如下 (2)依普利酮粗品重结晶得到依普利酮精品。本专利技术所用的氧化剂为过氧化氢或间氯过氧苯甲酸。氧化剂的用量与式IV化合 物的摩尔比为10 35 1，最佳用量为27 32 1。所述副反应抑制剂为(NH2)2CX，其 中X为0的尿素或X为S的硫脲。副反应抑制剂的用量与式IV化合物的摩尔比为0. 5 2 1，其最佳用量为0.9 1.1 1所述三氯乙腈作为氧转移载体，即三氯乙腈与双氧水作用，形成中间态过氧化剂， 再与式IV化合物进行双键选择性氧化，其用量与式IV化合物的摩尔比为1 10 1，其最 佳用量为6 9 1。一般在反应初期加入量与式IV化合物的摩尔比为5 6 1，在反 应进行12小时后，需适当补加，其补加量与式IV化合物的摩尔比为1 3 1。所述缓冲盐为磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾或磷酸二氢钾一种或多种组 合。缓冲盐的用量与式IV化合物的摩尔比为1 10 1，其最佳用量为2 3 1。氧化反应的溶剂为二氯甲烷或氯苯。溶剂用量与式IV化合物的比例为10 30 1(V/W)，其最佳用量为 20 25 1(V/W)。氧化反应的温度可在0°C -50°C，其中在20-40°C更佳。氧化反应的时间为24 48小时。本专利技术重结晶使用丙酮或丁酮作溶剂，通过溶剂加热回流溶解依普利酮粗品，再 经浓缩去除溶剂结晶得到依普利酮精品，其用量为依普利酮粗品重量的10倍量W/W。本专利技术所述的原料均可通过市售得到。按照本专利技术所述方法可得到高纯度依普利酮，纯度可达99. 5%，收率可达87%。本专利技术方法简单可行，为依普利酮的大规模工业化生产提供了一条高质量低成本 的制备方法。具体实施例方式通过以下具体实施方法将有助于理解本专利技术，但并不限制本专利技术的内容。实施例1在一个带有机械搅拌、温度计的250ml三颈瓶中加入二氯甲烷200ml，磷酸氢二钾 8. 5g，三氯乙腈15ml，尿素1. 5g，室温滴加30%双氧水75g，混合物加热回流4小时，冷却 至30°C，再加入17 a-羟基-3-酮-Y -内酯-孕甾_4，9 (11)-二烯_7a，21-二羧酸甲酯 (式IV) 10g，在35 40°C保温反应，在12小时后再加入三氯乙腈2ml，至TLC检测反应完 全。分出有机层，水层用20ml 二氯甲烷返萃，合并二氯甲烷层，用3%焦亚硫酸钠洗涤至无 氧化性，再用水100ml洗涤，有机层减压浓干，加入丙酮60ml结晶过滤，得依普利酮粗品，再 用丁酮重结晶，得到依普利酮成品8. 7g，纯度为99. 5%。实施例2在一个带有机械搅拌、温度计的250ml三颈瓶中加入二氯甲烷200ml，磷酸氢二钾 8. 5g，三氯乙腈15ml，尿素0. 75g，室温滴加30%双氧水75g，混合物加热回流4小时，冷却 至30°C，再加入17 a-羟基-3-酮-Y -内酯-孕甾_4，9 (11)-二烯_7a，21-二羧酸甲酯 (式IV) 10g，在35 40°C保温反应，在12小时后加入三氯乙腈2ml，至TLC检测反应完全。 分出有机层，水层用20ml 二氯甲烷返萃，合并二氯甲烷层，用3%焦亚硫酸钠洗涤至无氧化 性，再用水100ml洗涤，有机层减压浓干，加入丙酮60ml结晶过滤，得依普利酮粗品，再用丙 酮重结晶，得到依普利酮成品7. 6g，纯度为98. 3%。实施例3在一个带有机械搅拌、温度计的250ml三颈瓶中加入二氯甲烷200ml，磷酸氢二钾 8. 5g，三氯乙腈15ml，硫脲1. 5g，室温滴加30%双氧水75g，混合物加热回流4小时，冷却 至30°C，再加入17 a-羟基-3-酮-Y -内酯-孕甾_4，9 (11)-二烯_7a，21-二羧酸甲酯 (式IV) 10g，在35 40°C保温反应，在12小时后加入三氯乙腈2ml，至TLC检测反应完全。 分出有机层，水层用20ml 二氯甲烷返萃，合并二氯甲烷层，用3%焦亚硫酸钠洗涤至无氧化 性，再用水100ml洗涤，有机层减压浓干，加入丙酮60ml结晶过滤，得依普利酮粗品，再用丁 酮重结晶，得到依普利酮成品8. 2g，纯度为99. 13%。权利要求一种，其特征在于该方法包括下列步骤(1)于溶剂中，副反应抑制剂存在的条件下，在三氯乙腈、氧化剂及磷酸盐缓冲体系中，17α-羟基-3-酮-γ-内酯-孕甾-4，9(11)-二烯-7α，21-二羧酸甲酯IV进本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种依普利酮的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤： （１）于溶剂中，副反应抑制剂存在的条件下，在三氯乙腈、氧化剂及磷酸盐缓冲体系中，１７α－羟基－３－酮－γ－内酯－孕甾－４，９（１１）－二烯－７α，２１－二羧酸甲酯Ⅳ进行双键选择性环氧化制备依普利酮粗品；反应式如下： ＊＊＊ （２）依普利酮粗品重结晶得到依普利酮精品。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：褚定军，洪香仙，
申请(专利权)人：浙江省天台县奥锐特药业有限公司，上海奥锐特国际贸易有限公司，
类型：发明
国别省市：33[中国|浙江]
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