腺苷的制备方法及其用途技术

本发明专利技术提供了腺苷的制备方法及其用途；所述制备方法包括：(a)在催化剂1,5,7

【技术实现步骤摘要】
腺苷的制备方法及其用途
[0001]本申请是申请日为2023年2月13日，申请号为2023101872764，专利技术名称为“腺苷的制备方法及其用途”的中国专利技术专利申请的分案申请。


[0002]本专利技术属于药物合成领域，具体涉及腺苷的制备方法及其用途。

技术介绍

[0003]腺苷是一种天然存在的、遍布人体细胞的内源性嘌呤核苷，是三磷酸腺苷(ATP)的降解产物。腺苷以其扩血管作用而被人们所熟知，除具有广泛的心脏效应以及快速显著的冠脉扩张作用外，还具有触发或介导缺血预适应、减轻再灌注损伤等心脏保护效应。在美国，腺苷是经FDA批准的转复阵发性室上性心动过速(PSVT)的一线药物，也是经FDA批准的用于心脏药物负荷试验的两种药物之一，已成为急诊处理快速性心律失常和药物负荷试验的常规用药。此外，腺苷还是一种重要的医药原料，利用腺苷可制成许多药物如ATP、环腺苷酸、阿糖腺苷等。
[0004]中国专利申请CN1408720A、CN100460416C、CN111808157B等专利均公开了腺苷的制备方法，然而，这三个专利的腺苷制备过程中都使用了Vilsmeier试剂进行氯代，众所周知，Vilsmeier试剂对环境不友好，且对设备有腐蚀，并且，所涉氨解过程需要在高压设备中进行，对设备要求较高，生产过程中有安全风险。
[0005]此外，中国专利申请CN1408720A、CN100460416C的腺苷制备方法中，氨解过程在氨甲醇或其它脂肪醇的溶解氨的溶液中进行，在高温高压条件下会产生大量杂质，大大影响产物的收率。
[0006]例如，CN100460416C的腺苷制备方法中，中间体化合物氯代三乙酰肌苷在甲醇的氨溶液中，高温高压条件下可通过如下反应式产生杂质I：
[0007][0008]预计杂质I在反应液中的含量为10
‑
15％。
[0009]再例如，CN1408720A的腺苷制备方法中，甲醇与氨气在高温高压的条件下可能会产生部分甲胺，中间体化合物(IV)在甲醇的氨溶液中容易产生6
‑
氯核苷，上述所产生的甲胺与6
‑
氯核苷可反应产生杂质II，该过程的反应式如下：
[0010][0011]预计杂质II在反应液中的含量为5
‑
10％。
[0012]因此，当前急需一种环境友好、杂质较少且产率较高的腺苷制备工艺。
[0013]公开于该
技术介绍
部分的信息仅仅旨在增加对本专利技术的总体背景的理解，而不应当被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

技术实现思路

[0014]专利技术目的
[0015]鉴于现有技术中存在的上述种种问题，本专利技术的目的在于提供一种环境友好、反应收率和产物纯度均大大提高的腺苷制备方法及其用途。
[0016]解决方案
[0017]为实现本专利技术目的，本专利技术提供了以下技术方案：
[0018]腺苷的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
[0019](a)在催化剂1,5,7
‑
三叠氮双环(4.4.0)癸
‑5‑
烯(简称TBD)的存在下，使6
‑
氯嘌呤记与四乙酰核糖进行胺酯交换反应，得到氯代三乙酰肌苷；
[0020](b)在碱存在下，在常压、加热条件下，使氯代三乙酰肌苷与氨化试剂进行氨化反应，得到腺苷；
[0021]所述制备方法的反应式如下：
[0022][0023]对于上述制备方法：
[0024]作为优选，步骤(a)中，6
‑
氯嘌呤与四乙酰核糖的摩尔比为1：(1
‑
2)，优选为1：(1.2
‑
1.4)。
[0025]作为优选，步骤(a)中，6
‑
氯嘌呤与催化剂1,5,7
‑
三叠氮双环(4.4.0)癸
‑5‑
烯的摩尔比为1：(0.01
‑
0.2)，优选为1：0.05。
[0026]作为优选，步骤(a)中，所述胺酯交换反应在溶剂中进行，所述溶剂为：四氢呋喃和/或1,4
‑
二氧六环。
[0027]作为优选，步骤(a)中，所述胺酯交换反应在40
‑
60℃、优选50
‑
60℃下进行。
[0028]作为优选，步骤(b)中，所述碱选自：三乙胺、二乙胺和二异丙基乙胺中的一种或多种。
[0029]作为优选，步骤(b)中，所述氯代三乙酰肌苷与碱的摩尔比为1：(1
‑
2)，优选为1：(1.2
‑
1.4)。
[0030]作为优选，步骤(b)中，所述氨化试剂选自：氨、氯化铵、碳酸铵和醋酸铵中的一种或多种，优选选自：氨水、氯化铵水溶液、碳酸铵水溶液和醋酸铵水溶液中的一种或多种，更优选为氨水、氯化铵水溶液、碳酸铵水溶液或醋酸铵水溶液。
[0031]作为优选，步骤(b)中，所述常压为一个大气压，即0.1MPa左右；所述加热条件是指加热至40
‑
60℃、优选50
‑
60℃，即，所述氨化反应在40
‑
60℃、优选50
‑
60℃下进行。
[0032]优选地，步骤(b)还包括氨化反应完成后，将产物降温析晶以进行精制的步骤；进一步优选地，所述精制溶剂为水。
[0033]此外，本专利技术还提供了如上所述的腺苷的制备方法在制备腺苷中的用途。
[0034]有益效果
[0035]1)本专利技术的腺苷制备方法中并未使用Vilsmeier试剂，因此，该制备方法对环境较为友好。
[0036]2)根据本专利技术的腺苷制备方法，第一步的胺酯交换反应由于采用了特定的催化剂TBD，使得反应收率和纯度均大大提高；第二步的氨化反应由于引入了三乙胺、二乙胺、二异丙基乙胺等碱试剂，使得反应在常压下即可进行，并且，所述氨化反应未使用包括氨甲醇在内的脂肪醇的氨溶液作为氨化试剂，且在常压、100℃以下进行，因此，其安全性高，且不会产生大量杂质，使得产物纯度大大提高。
[0037]3)本专利技术的腺苷制备方法还包括降温析晶以进行精制的步骤，所得腺苷原料药的纯度进一步提高。
[0038]总之，本专利技术的腺苷制备方法对环境友好，反应收率高(总收率在82％左右或以上)，产物纯度高(终产物腺苷纯度在99.9％以上)，且不需要特殊设备，所用试剂均为价格低廉易得的大宗化工试剂，因此，适合大规模的工业化生产。
具体实施方式
[0039]为使本专利技术实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。
[0040]另外，为了更好的说明本专利技术，在下文的具体实本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.腺苷的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：(a)在催化剂1,5,7
‑
三叠氮双环(4.4.0)癸
‑5‑
烯的存在下，使6
‑
氯嘌呤与四乙酰核糖进行胺酯交换反应，得到氯代三乙酰肌苷；其中，6
‑
氯嘌呤与四乙酰核糖的摩尔比为1：(1.2
‑
1.4)；(b)在碱存在下，在常压、加热条件下，使氯代三乙酰肌苷与氨化试剂进行氨化反应，得到腺苷；所述制备方法的反应式如下：2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(a)中，6
‑
氯嘌呤与催化剂1,5,7
‑
三叠氮双环(4.4.0)癸
‑5‑
烯的摩尔比为1：(0.01
‑
0.2)。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(a)中，6
‑
氯嘌呤与催化剂1,5,7
‑
三叠氮双环(4.4.0)癸
‑5‑
烯的摩尔比为1：0.05。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(a)中，所述胺酯交换反应在...

【专利技术属性】
技术研发人员：何立涛，刘爽，徐新盛，
申请(专利权)人：北京先通国际医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：