用于治疗精神病的抗HERV-W包膜蛋白抗体制造技术

本发明专利技术涉及抗HERV

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗精神病的抗HERV
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W包膜蛋白抗体


[0001]本专利技术涉及一组新鉴定的先前诊断为精神病，特别是精神分裂症或双相障碍的患者，其中体液样品中高促炎细胞因子水平使他们适合针对HERV
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W ENV的靶向治疗。

技术介绍

[0002]精神障碍是遗传和环境介导的精神疾病，其涉及感知、情绪和社交互动受损(1)。迄今为止，精神障碍的诊断是临床定义的，并且仅通过化合物治疗(26，27，28)。
[0003]尽管这些病症的致病机制仍不清楚，但最近出现免疫相关基因和移动遗传元件构成病因学链中的主要作用物(1
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3)。移动遗传元件(包括人内源性逆转录病毒(HERV))是数百万年前发生的感染的残余物，并且包括人基因组的约8％(4)。除了它们最初被分类为“垃圾”DNA之外，内源性逆转录病毒能够在人脑进化和发育过程中控制基因调控网络(5
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8)，并且它们与主要神经和精神障碍的日益增长的关联(9，10)提供了新的概念框架，以解密免疫学、遗传学和脑系统之间的相互作用。HERV通常被细胞机制沉默，但它们可在免疫攻击后和病理条件下被激活(11)。例如，已经观察到诊断为精神分裂症和双相障碍的患者具有改变的HERV基因表达，和可变的转录水平和蛋白质检测(1，12，13)。
[0004]明确靶向多发性硬化治疗的申请WO2010/0033977A1和US2019/263895A1以非常通用的方式公开了可以用抗HERV
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W的包膜蛋白(ENV)的抗体(也称为抗HERV
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W ENV)治疗精神病性疾病(如精神分裂症或双相障碍)，因为已经在精神病性疾病以及多发性硬化中观察到HERV
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W ENV的表达。
[0005]然而，由HERV基因表达的蛋白质(如包膜蛋白)是否在精神障碍中(并且最重要的是在所述患者中)起着工具性作用仍然存疑，其中在该领域中缺失知识。
[0006]这排除了当精神疾病的疾病学定义可能导致异质群体而没有明确确定的病因学和对发病机理的相应机理的有限理解时相关患者中靶向治疗的一致适应症(14
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16)。迄今为止，这种知识的缺乏仅允许针对可能调节患者症状的常见下游后果。
[0007]例如，N
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甲基
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D
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天冬氨酸受体(NMDAR)信号传导的改变与作为啮齿动物中精神病模型的标志的认知和感觉运动门控测试中的行为缺陷(33)有关。因此，大多数拟精神病药物是N
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甲基
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D
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天冬氨酸受体(NMDAR)的拮抗剂，如苯环利定(1
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苯基环己基哌啶)，也称为PCP。
[0008]专利技术概述
[0009]在诊断为精神分裂症或双相障碍的患者中探索HERV
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W ENV检测的潜在临床和/或生物学相关性，本专利技术人证明了在目前存在的诊断中不同的患者群。他们鉴定了具有显著升高的细胞因子水平(特别是在血清中)并且具有可检测的HERV
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W ENV抗原的患者亚组，以及没有可检测的HERV
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W ENV抗原也没有显著细胞因子水平的亚组。这些亚组似乎代表生物标志物定义的亚组，其中仅有亚组之一与HERV
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W ENV致病性一致，导致不同的临床结果。实际上，各种临床结果可能与其它病原体一起出现，例如由HIV
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1逆转录病毒引起的获得性免疫缺陷综合征(AIDS)多方面疾病(17)。
[0010]因此，本专利技术人首次出乎意料地发现，在诊断为精神病(如精神分裂症或双相障碍)的患者中，真正表达HERV
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W ENV的患者不包括所有具有此类诊断的所有患者，而仅包括特定亚组。他们进一步发现，与具有相同诊断的其他患者相比，该亚组患者的血清中细胞因子水平显著升高。
[0011]该意外发现是相对于现有技术的进步。实际上，现在似乎不是所有诊断为精神病(如精神分裂症或双相障碍)的患者都可以用抗HERV
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W ENV抗体治疗。本专利技术人已经强调，仅30
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50％的诊断为精神分裂症或双相障碍的患者表达HERV
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W ENV(参见图14C)。根据这些令人惊讶的结果，由于用生物标志物即HERV
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W ENV的表达和/或体液样品中高细胞因子水平的诊断的组合，本专利技术人在患有精神病的患者中定义了新的患者群。
[0012]他们的发现允许在诊断为精神病(如精神分裂症或双相障碍)的所有患者中选择适合用抗HERV
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W ENV抗体治疗的患者。对该新适应症的知识使得对该亚组患者进行诊断驱动治疗的研究成为可能。这代表了对精神病的治疗的突破，因为现有技术使得不可能进行显示靶向HERV蛋白的产品的功效的监管临床试验，因为约50％的诊断为精神分裂症的患者和约70％的双相障碍的患者在其疾病的发病机理中不涉及HERV
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W ENV。这将使得对治疗功效的任何统计学分析不显著，这仅仅是因为基于现有诊断所包括的不明和未知的大多数不相关患者。因此，不能适当地选择和开发特定的治疗产品，甚至在临床上较少验证。
[0013]出乎意料地，本专利技术人已经发现体内使用靶向HERV
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W ENV的抗体可以有效地治疗该个体亚组中的神经生物学功能障碍和精神病症状。他们已经表明抗HERV
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W ENV抗体治疗表达HERV
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W ENV并且在体液样品中，特别是在血清中具有高细胞因子水平的精神病患者的该亚组的功效。
[0014]此外，专利技术人已经开发了与已知的抗HERV
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W ENV抗体相比具有优势的抗HERV
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W ENV抗体。所开发的抗体识别构象表位并且能够在神经元中诱导NMDAR重定位，特别是将含有GluN2B亚基的NMDA受体重定位到突触中。
[0015]这种诊断驱动疗法与这种新型抗HERV
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W ENV抗体的性质组合，使其成为患者亚组的有效治疗。
[0016]在本文中，本专利技术人强调了HERV
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W ENV改变了NMDAR介导的海马网络中的突触传递，这似乎是通过小胶质细胞和促炎细胞因子(如IL
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1β或IL
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6)的释放介导的。这涉及HERV
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W ENV触发的特定致病途径中的先天免疫和促炎细胞因子。含谷氨酸能GluN2B的NMDA受体通常存在于突触处，但表明暴露于HERV
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W ENV引起GluN2B从突触令人惊讶的扩散。由于HERV
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W ENV的生化性质，即蛋白质大分子，预期HERV
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W ENV不显示导致与那些由用于干扰神经元神经递质受体的小化合物介导的作用相似的作用的分本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.抗HERV
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W包膜蛋白(ENV)的抗体，其用于治疗诊断为精神病并且特征在于体液样品，特别是血液样品，更特别是血清中的高细胞因子水平的患者组，所述细胞因子特别是促炎细胞因子，如IL
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6、IL
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1β和/或TNF
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α。2.根据权利要求1所述的用于用途的抗HERV
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W的抗体，其中所述细胞因子是促炎细胞因子IL
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6或促炎细胞因子IL
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1β。3.根据权利要求1或2所述的用于用途的抗HERV
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W的抗体，其中所述精神病选自下组：精神分裂症、双相障碍、分裂情感性精神病和精神分裂症样障碍。4.根据权利要求1至3中任一项所述的用于用途的抗HERV
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W的抗体，其中所述精神病是精神分裂症或双相障碍。5.根据权利要求1至4中任一项所述的用于用途的抗HERV
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W的抗体，其中所述精神病是精神分裂症且所述细胞因子是促炎细胞因子IL
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6。6.根据权利要求1至5中任一项所述的用于用途的抗HERV
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W的抗体，其中所述精神病是双相障碍且所述细胞因子是促炎细胞因子IL
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1β。7.根据权利要求1至6中任一项所述的用于用途的抗HERV
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W的抗体，其中已经在所述组的患者中检测到HERV
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W ENV。8.根据权利要求1至7中任一项所述的用于用途的抗HERV
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W的抗体，其中所述抗体特异性结合如SEQ ID NO：10和SEQ ID NO：11所示的两个远离的线性序列定义的构象表位。9.根据权利要求1至8中任一项所述的用于用途的抗HERV
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W的抗体，其中所述抗体包含如SEQ ID NO:1,SEQ ID NO:2,SEQ IDNO:3,SEQ ID NO:4,SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6所示的6个CDR中的每一个。10.根据权利要求1至9中任一项所述的用于用途的抗HERV
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W的抗体，其中所述抗体是嵌合单克隆抗...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：丰达曼塔尔公司，
类型：发明
国别省市：