阿维巴坦钠关键中间体及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种阿维巴坦钠关键中间体及其制备方法，一种中间体如式9所示，其中LG为叔丁氧碳酰氧基、正丁氧碳酰氧基、正丙氧碳酰氧基、异丙氧碳酰氧基、乙氧碳酰氧基、甲氧碳酰氧基或苄氧碳酰氧基。该中间体的制备方法：将(2S,5R)

【技术实现步骤摘要】
阿维巴坦钠关键中间体及其制备方法


[0001]本专利技术涉及药物合成
，尤其涉及一种阿维巴坦钠关键中间体及其制备方法。

技术介绍

[0002]头孢他啶阿维巴坦钠(Ceftazidime
‑
avibactam,CAZ
‑
AVI)是第三代头孢菌素抗菌药物头孢他啶和阿维巴坦钠(NXL104,AVE1330，式1化合物)的复方，阿维巴坦钠含非β
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内酰胺结构，为β
‑
内酰胺酶抑制剂。阿维巴坦钠可保护头孢他啶免受β
‑
内酰胺酶的降解，并维持头孢他啶对分离的肠杆菌科和铜绿假单胞菌的抗菌活性，这些分离的肠杆菌科和铜绿假单胞菌表达多种丝氨酸β
‑
内酰胺酶。阿维巴坦钠单独没有直接的抗菌活性，并且不影响头孢他啶对头孢他啶敏感菌或大多数厌氧革兰氏阴性菌的活性。
[0003]头孢他啶最初于1985年以商品名获得批准，临床用于治疗下呼吸道感染、皮肤和皮肤结构感染、尿路感染、细菌性败血症、骨和关节感染、妇科感染、腹腔内感染和中枢神经系统感染。头孢他啶已被证实用于治疗由以下敏感细菌感染，包括铜绿假单胞菌、肠杆菌、变形杆菌、克雷伯氏菌和大肠杆菌引起的复杂尿路感染，以及严重的腹腔内感染，包括大肠杆菌、克雷伯氏菌引起的腹膜炎。金黄色葡萄球菌(甲氧西林敏感菌株)和由需氧和厌氧生物引起的多微生物感染。
[0004]日益增加的对头孢菌素类药物耐药性的增加，尤其是院内感染，而碳青霉烯类抗生素固有的对众多β
‑
内酰胺酶和AmpCβ
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内酰胺酶具有高度稳定性，导致碳青霉烯类的使用日益广泛。虽然已经批准了其他β
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内酰胺与β
‑
内酰胺酶抑制剂药物的组合使用，但这些药物的活性不包括Ambler A类肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶(KPCs)、B类酶(金属
‑
β
‑
内酰胺酶)、C类酶(如AmpC)，并且可能诱导ESBL的产生。阿维巴坦钠可以抑制A类ESBLs、KPCs、AmpC和一些D类酶。CAZ
‑
AVI的临床开发计划旨在解决这一未满足的需求。
[0005][0006](2S,5R)
‑6‑
苄氧基
‑7‑
氧
‑
1,6
‑
二氮双环[3.2.1]辛烷
‑2‑
甲酰胺(式2化合物)是合成阿维巴坦钠(式1化合物)的关键中间体，目前公开报道的合成方法有很多，主要为两类，如下图所示：
[0007][0008]两条合成途径都由(2S,5R)
‑5‑
苄氧氨基哌啶
‑2‑
甲酸烷基酯草酸盐3作为起始原料，特别是以(2S,5R)
‑5‑
苄氧氨基哌啶
‑2‑
甲酸苄基酯草酸盐3a(R＝Bn)和(2S,5R)
‑5‑
苄氧氨基哌啶
‑2‑
甲酸乙基酯草酸盐3b(R＝Et)或甲酯草酸盐3c(R＝Me)作为起始原料。
[0009]途径一，(2S,5R)
‑5‑
苄氧氨基哌啶
‑2‑
甲酸烷基酯3在适当的溶剂中有机碱存在下与氨源，或其草酸盐3先用适当的碱处理后，再与氨源反应得到(2S,5R)
‑5‑
苄氧氨基哌啶
‑2‑
甲酰胺(式4化合物)。式4化合物先用适当的保护剂对1
‑
位氨基进行保护得到中间体5，然后把碳酰环化试剂先连接在苄氧氨基的氮上，再在活化剂作用下关环反应得到式2化合物。
[0010]途径二，(2S,5R)
‑5‑
苄氧氨基哌啶
‑2‑
甲酸烷基酯在适当的溶剂中与碳酰环化试剂反应，或其草酸盐3在适当的溶剂中先用适当的碱处理，再与碳酰环化试剂反应得到(2S,5R)
‑6‑
苄氧基
‑7‑
氧
‑
1,6
‑
二氮双环[3.2.1]辛烷
‑2‑
甲酸烷基酯(式7化合物)。式7化合物再在适当的碱的水溶液和有机溶剂中进行水解反应，酸化后得到(2S,5R)
‑6‑
苄氧基
‑7‑
氧
‑
1,6
‑
二氮双环[3.2.1]辛烷
‑2‑
甲酸(式8化合物)。式8化合物在缚酸剂存在下与适当的活化剂作用后，再与适当的氨源反应得到式2化合物。
[0011]公开号为CN 105294690A的中国专利文献(阿利斯康2016)公开了一种式2化合物的合成方法，并应用于工业化大生产(Org.Process Res.Dev.2016,20,1799
‑
1805)。该方法利用来源方便的(2S,5R)
‑5‑
(苄氧氨基)哌啶
‑2‑
甲酸苄酯的草酸盐(式3a化合物)，用无机碱的水溶液处理后，用氨的甲醇溶液在甲苯中进行酰胺化，可高产率地得到化合物(2S,5R)
‑5‑
(苄氧氨基)哌啶
‑2‑
甲酰胺(式4化合物)，该甲酰胺在氯苯中，二异丙基乙胺(DIPEA)作为捕酸剂，用芴氧碳酰氯将1
‑
位氨基保护起来，再在苄氧氨基的氮上用碳酰二咪唑(CDI)先连接咪唑碳酰基，最后用二乙胺活化进行脱保护环化反应，得到式2化合物，总收率为83％。该方法有较高的产率，而且从式4化合物进行碳酰环化合成式2化合物可“一锅法”反
应完成，操作简便，已成为原料药(API)放大生产的关键中间体。但其缺点是该碳酰环化过程，即上一个羰基，需要采用价格昂贵的芴氧碳酰氯作为保护试剂，二异丙基乙胺作为缚酸剂，碳酰二咪唑(CDI)作为碳酰化试剂以及二乙胺作为环化反应活化剂，原子经济性差，生产成本高(Org.Process Res.Dev.2016,20,1799
‑
1805)。
[0012][0013]该专利公开的另一合成路线是先将(2S,5R)
‑5‑
(苄氧氨基)哌啶
‑2‑
甲酸苄酯的草酸盐3a溶于2
‑
甲基四氢呋喃(2
‑
MeTHF)中，先用碳酸氢钾的水溶液处理后，有机相在三乙胺存在下，与三光气反应，得到(2S,5R)
‑6‑
苄氧基
‑7‑
氧
‑
1,6
‑
二氮双环[3.2.1]辛烷
‑2‑
甲酸苄酯7a，然后在丙酮中用氢氧化锂的水溶液水解，酸化处理得到的式8化合物，再在二氯甲烷中三乙胺存在下用特戊酰氯活化羧基，并在
‑
20度下用浓氨水酰胺化得到(2S,5R)
‑6‑
苄氧基
‑7‑
氧
‑
1,6
‑
二氮双环[3.2.1]辛烷
‑2‑
甲酰胺2。但四步产率仅为本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种阿维巴坦钠关键中间体的制备方法，其特征在于，包括：将式8化合物溶解在非质子型极性有机溶剂中，在有机碱存在的条件下与羧基活化剂和氨源反应；式8化合物与羧基活化剂反应得到式9化合物；式9化合物与氨源反应生成式2化合物；其中，式9化合物中LG为叔丁氧碳酰氧基、正丁氧碳酰氧基、异丁氧碳酰氧基、正丙氧碳酰氧基、异丙氧碳酰氧基、乙氧碳酰氧基、甲氧碳酰氧基或苄氧碳酰氧基。2.根据权利要求1所述的阿维巴坦钠关键中间体的制备方法，其特征在于，所述的非质子型极性有机溶剂为乙腈、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、乙二醇二甲基醚、乙二醇二乙基醚、N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、丙酮、2
‑
丁酮、二氯甲烷、1,2
‑
二氯乙烷和氯仿中的至少一种。3.根据权利要求2所述的阿维巴坦钠关键中间体的制备方法，其特征在于，所述的非质子型极性有机溶剂为乙腈、四氢呋喃和N,N
‑
二甲基甲酰胺中的至少一种。4.根据权利要求1所述的阿维巴坦钠关键中间体的制备方法，其特征在于，所述的有机碱为氮杂芳香化合物。5.根据权利要求4所述的阿维巴坦钠关键中间体的制备方法，其特征在于，所述的有机碱为吡啶、取代吡啶、喹啉、异喹啉、咪唑、取代咪唑、苯并咪唑、取代苯并咪唑和1
‑
甲基苯并三唑中的至少一种。6.根据权利要求5所述的阿维巴坦钠关键中间体的制备方法，其特征在于，所述的有机碱为吡啶、3
‑
甲基吡啶、2,6
‑
二甲基吡啶、4
‑
(N,N
‑
二甲基氨基)吡啶、喹啉、异喹啉、N
‑
甲基咪唑、N
‑
甲基苯并咪唑和1
‑
甲基苯并...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴金龙，涂进城，曹光恒，贾江南，毕宇安，廖建维，
申请(专利权)人：时森海杭州医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：