本发明专利技术涉及一种含哌嗪环的苯并氮杂卓-2-酮类化合物，其结构通式如上，
其制备：7，8-二甲氧基-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮与1，3-溴氯丙烷在钠氢作用下于DMF
溶剂中反应得到1-(7，8-二甲氧基-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮-3-基)-3-氯丙烷；再与哌嗪
在有机溶剂中回流反应0.5～48小时得到7，8-二甲氧基-3-[3-(1-哌嗪)丙基]-2H-3-苯并氮杂卓
-2-酮；最后与N取代-2-氯乙酰胺回流反应1～48小时，即得含哌嗪环的苯并氮杂卓-2-酮类
化合物；该化合物在制备治疗心肌缺血性疾病药物中的应用。本发明专利技术的化合物具有较好的
抗心肌缺血活性；并且制备方法简单，易操作，成本低。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属苯并氮杂卓-2-酮类化合物及其制备和应用领域，特别是涉及一种含哌嗪环的 苯并氮杂卓-2-酮类化合物及其制备和应用。
技术介绍
近年来，随着人们生活和工作节奏的加快、社会的老龄化，心脑血管疾病的发病率呈 逐渐上升趋势，其中心绞痛和心肌梗塞等心肌缺血性疾病是一种发病率很高的心脑血管疾 病，是致死的主要病因。主要治疗药物包括硝酸酯类冠脉扩张药、P-受体阻滞剂和钙离子 拮抗剂等，尤其以(3-受体阻滞剂使用较为广泛。但在临床应用中存在很多禁忌症，包括气 道堵塞、房室传导阻滞和失常性心力衰竭等，临床应用受到一定限制。病理学研究表明，心率是心血管疾病的重要危险因子，静息心率升高与心血管疾病的 死亡率呈正相关。因此，降低患者的静息心率对于改善患者预后，提高患者生存率具有重 要意义。19卯年Manfred R.等科学家为筛选更多更新的心率减缓剂做了大量的研究，他们 通过多种杂环化合物的体系来取代钙离子拮抗剂维拉帕米(Verapamil)的a-异丙基乙腈组 分，代表化合物为法拉帕米(Falipamil)，这些化合物具有一种特效的减缓心律的活性，这 些制剂能够降低心律并且与经典的钙离子通道或p-阻断剂不同，在中心房结点上发挥作用， 因此它们已经被任名为中心房结点抑制剂。原型的法拉帕米(Falipamil)又被活性和选择 性更佳的苯并七元环内酰胺所替代，并且通过苯蒎酮衍生物UL-FS延长了作用时间。这种 新一代的化合物的代表化合物为扎替雷定(Zatebmdine)，其结构特性关系揭示了芳环上的 取代基，中间的氮原子的本性以及与之相连的碳链的长度对于活性的影响。1991年Andreas B.等人为了寻求具有不同药物代谢动力学的特效心率减缓剂，合成 了一系列扎替雷定(Zatebradine)的杂芳环衍生物，并对它们减缓心率的活性、选择性和 耐受性进行了评定。化合物的链长n和杂芳环体系决定了化合物的生物活性，未取代的苯 并噻吩和苯并呋喃与长度为2的碳链相连可形成具有高活性的心率减缓剂，其中一些新化 合物同时具有高心率减缓性，高选择性和强耐受性，为短效心率减缓剂的发展做出了巨大 的贡献2005年Romanelli M.N.等人合成了一系列扎替雷定(Zatebradine)的类似物，与1991 年AndreasB.等人合成的衍生物的不同之处为改变了苯并氮杂卓结构和碳链的连接方式。通过化合物对豚鼠心室的影响比较它们的活性，活性较强的化合物还将进一步采用膜片钳 技术对自发性高血压大鼠的心室肌细胞进行研究，测定它们对超级化If电流的阻滞性能 。随着分子生物学技术和膜片钳技术的发展，使人们对If电流，特别是对f-通道的结 构和功能有了比较深刻的认识，f-通道为高度极化的环磷酸腺苷门控的通道(The hyperpolarization濕activated cyclic nucleotide-gated (HCN) channel)。 If电、流(Pacemaker 'funny， current)是一种心脏起搏电流，是超极化激活的内向钠、钾离子流，它决定舒张期去极化 曲线趋向于域电位的斜率，因此它控制连续动作电位的间隔，主要参与心肌细胞舒张期的 除极化过程，控制心率。If抑制剂是近年来发展起来的一类新型的抗心肌缺血药物，通过 特异性的抑制窦房结的If电流，降低心肌细胞动作电位去极化，减慢心率，降低心肌耗氧， 改善心肌功能。目前正处于临床研究或使用的If抑制剂包括伊伐布雷定(Ivabradine)、扎替雷定 (Zatebradine)和西洛雷定(Cilobradine)等。伊伐布雷定是1993年Peglion JL等从一系 列苯并环丁烷类化合物中筛选得到新型If抑制剂，由法国施维雅(Sender)公司研究开发， 是第一个上市的该类抗心肌缺血药物，2006年初经欧盟批准在其所包括的27个国家获准 上市，商品名为Procoralan。尽管在伊伐布雷定临床应用中具有较强减慢心率和抗心肌缺血活性，但存在生物利用 度低等缺点，心绞痛的发病机理非常复杂，临床需要具有多种心肌保护作用的新型抗心绞 痛药物。因此，众多学者不断对其进行结构修饰工作，主要包括用芳香环或杂环取代苯并 环丁烷和苯并氮杂卓-2-酮环结构以及上述两个基团间连接碳链长度的改变等，以期发现活 性强和副作用小的抗心绞痛新药。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种含哌嗪环的苯并氮杂卓-2-酮类化合物及其制 备和应用，该化合物在体外对CaCb和KC1诱导的大鼠主动脉条收縮抑制活性和对大鼠心 率降低活性，均有不同程度的抑制作用，对心绞痛等心肌缺血性疾病的预防和治疗具有重 要作用，而且该化合物具有较好的抗心肌缺血活性；并且制备方法简单，易操作，原料来 源方便，成本低。本专利技术的一种含哌嗪环的苯并氮杂卓-2-酮类化合物，其分子结构通式为 H3CO、 /_^ QH3CC/其中，R,为苯基和噻唑基等芳香环，苯环上的取代基为氢、甲基、甲氧基、卤素或硝基等; 性状白色或淡黄色固体。所述的含哌嗪环的苯并氮杂卓-2-酮类化合物为N-(4-甲氧基苯)-2-(4-哌嗪基}乙酰胺，其结构式为k其中R!为4-甲氧基苯基；分子式C28H36N405 ;性状白色固体；熔点100 102°C。所述的含哌嗪环的苯并氮杂卓-2-酮类化合物为N-(2-噻唑基)-2-H-哌嗪基}乙酰胺，其结构式为其中Ri为2-噻唑基；分子式C24H31N504S;性状白色固体；熔点136~138°C;所述的含哌螓环的苯并氮杂卓-2-酮类化合物为N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-H-[3-(7，8-二甲 氧基-l,3二氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮-3-基两萄哌嗪基)乙酰胺，其结构是为其中I^为2-氯-6-甲基苯基； 分子式C27H35C1N404;性状白色固体；熔点卯 92。C本专利技术的一种含哌嗪环的苯并氮杂卓-2-酮类化合物的制备方法，包括 (1)将7,8-二甲氧基-l,3-二氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮溶解于DMF溶剂中，在钠氢作 用下，与1,3-氯溴丙烷室温反应8小时，得到1-(7,8-二甲氧基-1，3-二氢-211-3-苯并氮杂卓-2-7酮-3-基)-3-氯丙烷；(2) 再与哌嗪在有机溶剂中和在碱作用下回流反应0.5~48小时得到7，8-二甲氧基 -3--211-3-苯并氮杂卓-2-酮；1-(7，8-二甲氧基-1,3-二氢-211-3-苯并氮杂卓-2-酮-3-基)-3-氯丙垸与哌嗪的摩尔比为1:1 10;(3) 将1,3-二氢-7,8-二甲氧基-3--2H-3-苯并氮杂卓-2-酮在碱存在下， 于有机溶剂中，与N取代-2-氯乙酰胺在室温 反应溶剂沸点下反应l 48小时后，转移至 分液漏斗，饱和Na2C03溶液洗涤，水洗，有机层用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸去甲苯， 制得含哌嗪环的苯并氮杂卓-2-酮类化合物；其中，1,3-二氢-7,8-二甲氧基-3--2H-3-苯并氮杂卓-2-酮与三乙胺的重量体积比为1克:0.1 10毫升，1,3-二氢-7,8-二甲氧 基-3--2H-3-苯并氮杂卓-2-酮与N取代-2-氯乙酰胺的摩尔比为1:1 10， 1,3-二氢-7,8-二甲氧基-3--2H-3-苯并氮杂卓-2-酮与有机溶剂的比例为本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种含哌嗪环的苯并氮杂卓－２－酮类化合物，其分子结构通式为： ＊＊＊ 其中，Ｒ↓［１］为苯基和噻唑基等芳香环，苯环上的取代基为氢、甲基、甲氧基、卤素或硝基等； 性状：白色或淡黄色固体。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：赵圣印，梁红玉，邵志宇，蒋迪发，
申请(专利权)人：东华大学，
类型：发明
国别省市：31
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