（Ｓ，Ｓ）－八氢－６Ｈ－吡咯并［３，４－ｂ］吡啶的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种（Ｓ，Ｓ）－八氢－６Ｈ－吡咯并［３，４－ｂ］吡啶的制备方法，从２，３－吡啶二羧酸出发制备（Ｓ，Ｓ）－八氢－６Ｈ－吡咯并［３，４－ｂ］吡啶的方法，其包括路线１－３：从２，３－吡啶二羧酸制备２，３－吡啶二羟甲基，其特征在于：其还包括路线３－４：对２，３－吡啶二羟甲基进行双烷基磺酰酯化，得到化合物４；路线４－５：对化合物４进行氨气关环制备化合物５；路线５－６：还原化合物５中的吡啶环得化合物６；路线６－７：将化合物６拆分后得（Ｓ，Ｓ）型化合物７；反应流程如下。本发明专利技术的制备方法具有方法简便，产率高，成本低，安全可靠，适于工业化生产等优点。

【技术实现步骤摘要】
,S)-八氢-6H-吡咯并吡啶的制备方法
本专利技术涉及一种药物中间体的制备方法，尤其涉及一种莫西沙星的侧链， S)-八氢-6H-吡咯并吡啶的制备方法。
技术介绍
莫西沙星(moxifloxacin，式I)化学名为1_环丙基_6_氟-1，4_ 二氢 _7_吡啶-6-基]-4-氧代-3-喹啉羧酸，系由德国Bayer公 司研发的氟喹诺酮类抗菌药，临床用其盐酸盐。本品于1999年9月首次在德国上市，同年 12月在美国上市，用于治疗急性窦腺炎，慢性支气管炎的急性发作，获得性肺炎，以及皮肤 感染等。本品特点是治疗呼吸道感染较好的药物之一。式II是莫西沙星的侧链，即合成莫 西沙星的关键中间体。 <formula>formula see original document page 3</formula>莫西沙星(moxifloxacin) IIT关于II的合成有以下几篇专利进行描述US 5480879，US 5607942，ΕΡ-Α-0350733 和 JP2001039979 四篇专利大致采用以下<formula>formula see original document page 3</formula>这些类似路线从2，3_吡啶二羧酸出发，先经过脱水生成酸酐，苄胺对酸酐的开 环，再在乙酸酐的作用下关环得到酰亚胺的化合物，然后经过氢化吡啶环，再进行拆分，最 后氢化去苄基就得了莫西沙星的关键侧链II。US 5480879也采用了大致这个路线不同的是，先进行拆分，再进行酰亚胺的还原<formula>formula see original document page 4</formula>2007年US2007026333采用另外一种不同的方法 <formula>formula see original document page 4</formula>这条路线从2，3_ 二甲基吡啶出发，通过对两个甲基的双卤代，然后用烷基磺酰胺 对二卤代化合物进行亲核关环，构筑双环结构，然后吡啶环还原，再拆分制得莫西沙星的侧 链II，ee值为99%。至今，制备莫西沙星的关键中间体II依然是各国研究的热门课题。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于提供了一种新的莫西沙星药物的中间体， S)-八氢-6H-吡咯并吡啶的制备方法，其具有方法简便，产率高，成本低，安全可 靠，适于工业化生产等优点。本专利技术的，S)-八氢-6H-吡咯并吡啶的制备方法为从2，3_吡啶二羧 酸出发，经酯化、还原、双甲烷磺酰酯化、氨气环化，然后再对吡啶环进行还原、拆分后得到， 其具体流程如下<formula>formula see original document page 4</formula>其中，路线1-2为2，3-吡啶二甲酸二甲酯2的制备，具体制备步骤为将2，3_吡啶二羧酸溶解于甲醇中，2，3_吡啶二羧酸的浓度较佳的为0. 7M ；搅拌下加入浓硫酸后进行反应，浓硫酸与2，3_吡啶二羧酸的摩尔比较佳的为1 1.2，反应时间 较佳的为3-10小时，反应温度较佳的为加热回流温度。反应完成后，蒸去溶剂，加入适量的 水，并加入适量的乙酸乙酯，然后用固体碳酸氢钠调碱，直至没有气泡冒出，经过常规的后 处理即得。路线2-3为2，3- 二羟甲基吡啶3的制备，具体制备步骤为将2，3-吡啶二甲酸甲酯溶于乙醇中，2，3-吡啶二甲酸甲酯的浓度较佳的为0. 5M ； 然后加入硼氢化钠，硼氢化钠与2，3_吡啶二甲酸甲酯的摩尔比较佳的为1 2到1 6，更 佳的为1 4;反应温度为加料时的0°C到室温然后再到回流，反应时间为8-20小时。反应 完成后，加入适量乙醇，热过滤除去不溶物。滤液浓缩，40°C下真空干燥即得。路线3-4为2，3-吡啶二羟甲基二烷基磺酸酯4的制备，具体制备步骤为将2，3- 二羟甲基吡啶溶于1. 5-4L的无水甲苯与0. 4-0. 7L的三乙胺的混合液中， 低温下(温度控制在-20-10°C )加入2. 5mol-6mol的烷基磺酰氯，滴毕保持低温4-10小 时。反应混合物加入200-600ml水，搅拌下升温至45°C并保持在这个温度10_5分钟，分液， 水洗，饱和碳酸氢钠洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，即得粘稠的2，3-吡啶 二羟甲基二烷基磺酸酯。路线4-5为6，7- 二氢_5H_吡咯吡啶5的制备，具体制备步骤为将2，3_吡啶二羟甲基二烷基磺酸酯溶于1. 5-4L甲醇中，冰浴下通入氨气1小时 (在通入氨气前先用氮气赶走体系的氧气)，搅拌1-3小时。蒸去溶剂，得到淡黄色粘稠物， 加入乙酸乙酯溶解，过滤掉不溶物。加入水300ml，用6N盐酸调至pH = 2，搅拌20分钟后， 分液。水层用6NNa0H碱化到pH = 7，叔丁基甲基醚萃取，弃去乙酸乙酯相和叔丁基甲基醚 相。水相继续用6NNa0H碱化到pH= 12，二氯甲烷萃取。二氯甲烷相合并，然后水洗，饱和 食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到第四个中间体的粗品。路线5-6为八氢-IH-吡咯并吡啶6的制备，具体制备步骤为6，7-二氢_5!1-吡咯吡啶的粗品溶于三氟才醋酸中，三氟醋酸与6，7_ 二 氢-5H-吡咯吡啶的摩尔比为1 1.5-1 3，溶于600ml THF，加入10%的Pd/C， Pd/C与底物的质量比为1 0.1-1 1，推荐1 0.4，常压通入氢气，5-25小时后过滤掉 催化剂，滤液浓缩，残余物溶于300ml水中，用20% NaOH溶液调节至pH = 14，用二氯甲烷 萃取，干燥，蒸去溶剂即得。路线6-7为，S)-八氢-6H-吡咯并吡啶7的制备，具体制备步骤为将D-(-)_酒石酸于80°C下溶于DMF中，0. 5小时内滴加到6的DMF溶液中，同温 搅拌1小时，自然降至室温后再搅拌过夜。过滤，滤饼依次用DMF和乙醇洗，用乙二醇单甲 醚重结晶，得到白色，S)-6的酒石酸盐。，S) -6的D-酒石酸盐溶于水(60ml)，搅拌下加入30% NaOH水溶液(17ml)，室 温搅拌1小时，环己烷(200ml χ 3)的提取液用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干，得黄色粘 液状的，S)-八氢-6H-吡咯并吡啶。本专利技术使用的原料或试剂均市售可得。本专利技术的积极进步效果在于提供了一种新的制备，S)-八氢-6H-吡咯并吡啶的方法，其具有方法简便，产率高，成本低，安全可靠，适于工业化生产等优点，且 ee值达99%以上。具体实施方式 下面用实施例来进一步说明本专利技术，但本专利技术并不受其限制。实施例12，3- 二羟甲基吡啶的制备取2，3-吡啶二羧酸(167g，lmol)溶于1. 5L甲醇中，搅拌下加入浓硫酸(65ml)，油 浴加热回流10小时。反应结束后，蒸去溶剂，冰浴下加入水(800ml)，乙酸乙酯(800ml)，加 入碳酸氢钠只到没有气泡放出，水相再用乙酸乙酯(800x2)萃两次，合并有机相，饱和食盐 水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得2，3-吡啶二甲酸甲酯(196g)，没有进一步纯化，直接进入下“■步 ο2，3_吡啶二甲酸甲酯(196g)溶于2L乙醇中，冰浴并搅拌，保持温度在低本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种（Ｓ，Ｓ）－八氢－６Ｈ－吡咯并［３，４－ｂ］吡啶的制备方法，从２，３－吡啶二羧酸出发制备（Ｓ，Ｓ）－八氢－６Ｈ－吡咯并［３，４－ｂ］吡啶的方法，其包括路线１－３：从２，３－吡啶二羧酸制备２，３－吡啶二羟甲基，其特征在于：其还包括路线３－４：对２，３－吡啶二羟甲基进行双烷基磺酰酯化，得到化合物４；路线４－５：对化合物４进行氨气关环制备化合物５；路线５－６：还原化合物５中的吡啶环得化合物６；路线６－７：将化合物６拆分后得（Ｓ，Ｓ）型化合物７；反应流程如下：　　＊＊＊。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：吴天俊，
申请(专利权)人：上海普渡生化科技有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]