本发明专利技术涉及一种新的制备屈螺酮（６β，７β；１５β，１６β－二亚甲基－３－氧代－１７α－孕甾－４－烯－２１，１７－羧内酯）的方法以及该方法的中间产物３－羟基保护的雄甾－５－烯－１５β，１６β－亚甲基－１７－酮。本发明专利技术以市场上可得的３－羟基雄甾－５－烯－１５β，１６β－亚甲基－１７－酮为起始原料，经过羟基保护，加成－水解，氧化的同时成螺环，最后成三元环等步骤制得屈螺酮。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种制备屈螺酮的新方法以及该方法的中间产物3-羟基保 护的雄甾-5-烯-15P ， 163-亚甲基-17-酮，属于合成类固醇方法的技术领 域。
技术介绍
屈螺酮(Drospirenone， 6P，7P; 15 P ， 16 P - 二亚甲基-3-氧代-17 a-孕甾-4-烯-21， 17-羧内酯)，是一种高效、低毒、无副作用的新一代甾 体类避孕药。与其它同样通过合成手段得到的孕激素相比较，屈螺酮的药 理活性更类似与人体内天然黄体酮所表现出的药理活性，屈螺酮具有抗盐 皮质激素和抗雄激素的作用，但对肾上腺皮质激素和雌激素受体却没有药 理活性。含有孕激素屈螺酮的口服避孕药对骨代谢有良好的影响，因此该 药尤其适用于有骨量减少和骨质疏松症危险并需要服避孕药的妇女。由于 具有抗盐皮质激素的特点，可使用屈螺酮作为激素替代物运用于临床研究， 同时因为屈螺酮能够促进体内水、钠成分的排泄，保留钾成分，减少体液 潴留，因而屈螺酮对血压和血脂则无不良反应。屈螺酮的抗雄激素的作用 能减弱皮脂腺活性，减少了许多不良临床症状，如痤疮等的出现，屈螺酮 抵消这些雌激素相关效应的效果要好于迄今为止开发的所有其它孕激素， 是目前世界上最成功的激素避孕药。德国先灵公司(Schering AG)在1976年申请屈螺酮的物质专利(DE 2652761)，见Scheme 1，其中公开了它作为利尿剂的用途。该专利的缺点 是第一步引入侧链的原料非常昂贵，成本高。屈螺酮的促孕激素样活性及 其后以0. 5-50mg的剂量水平作为避孕制剂的功用在DE 3022337中公开。Scheme 12000年德国先灵公司(Schering AG)开发的第四代口服避孕药屈螺 酮和炔雌醇(Ethinyl estradiol)组成的复方制剂，作为一种新型的低剂量 单相口服避孕药，2000年欧盟上市，并于2001获得美国FDA批准，商品 名为Yasmin。工艺专利EP 0075189，见Scheme 2。该专利介绍了一种不同于物质专 利的合成路线，但是在氧化成螺环的步骤中用到了含重金属铬的氧化剂， 毒性很大。专利EP 9704342，对Scheme 2的最后四步进行了优化，摒弃了含铬 的氧化剂，改用NaBr03做氧化剂在钌盐(如RuC13)的催化下反应，但是 最后一步在酸性条件下脱水，容易造成屈螺酮转化为差向立体异构的异内 酯和6， 7-亚甲基的开环产物。专利WO 2006061309，也对这步氧化提出了 改进，使用了 2， 2， 6， 6-Tetramethyl-l-piperidinyloxy， free radical做氧化剂，但是收率很低。专利CN101092443报道了一种新的在17位成螺环的方法，见Scheme3。也用到了含重金属铬的氧化剂，毒性很大。 Scheme 26<formula>formula see original document page 7</formula>
技术实现思路
本专利技术就是为了解决上述问题，克服上述反应过程长以及含重金属铬的 氧化剂毒性很大的问题，提供一种制备屈螺酮的新方法。本专利技术以市场上可得的3-羟基雄甾-5-烯-15P ， 163-亚甲基-17-酮。 即化合物l为起始原料，经过3位羟基保护，17位羰基加成后水解，氧化 AB环同时在17位成螺环，最后在6， 7位成三元环等四个步骤制得屈螺酮。 本专利技术最突出的优势在于，这是一种全新的合成路线，并且能在一步反应 中同时实现AB环氧化和在17位成螺环，同时中间体3-羟基保护的雄甾-5-烯-15P ， 亚甲基-17-酮，当保护基是有机硅保护基时未见文献报道，如3-三甲基硅氧基雄甾-5-烯-15P ， 16P-亚甲基-17-酮，(见式2化合 物)。本专利技术所需要解决的技术问题，可以通过以下技术方案来实现 本专利技术第一方面涉及一种全新的合成屈螺酮的方法，其包括 i)将式1化合物转变为式2化合物ii)将式2化合物转变为式3化合物<formula>formula see original document page 8</formula>iii)将式3化合物转变为式4化合物<formula>formula see original document page 8</formula>本专利技术进一步涉及式2化合物及其在制备屈螺酮中的应用，其中R为三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，二甲基异丙基硅 基，二乙基异丙基硅基，甲酰基，乙酰基，取代乙酰基，苄基，取代节基。 本专利技术还涉及式3化合物及其在制备屈螺酮中应用，本专利技术还涉及式4化合物及其在制备屈螺酮中应用，本专利技术屈螺酮的制备方法进一步可通过下面反应路线所示: 反应路线9其中，R为三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，二甲基异丙基 硅基，二乙基异丙基硅基，甲酰基，乙酰基，取代乙酰基，苄基，取代节 基。由上面所示反应路线可看到，在本专利技术方法中，以市场上可得的3-羟 基雄甾-5-烯-15 3， 16 3-亚甲基-17-酮为起始原料，即化合物l，经过羟 基保护反应，得3-羟基保护的式2化合物，然后在用羟基保护的氯丙醇进 攻式2化合物的羰基并水解，得到式3化合物，式3化合物在钯催化剂的 催化下能同时发生AB环的氧化和形成螺环得到式4化合物，式4化合物在 双键上引入亚甲基形成三元环，即可得到目标化合物屈螺酮。进一步讲，上面路线第一步或步骤(i)中保护基为三甲基硅基，三乙 基硅基，三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，甲酰基， 乙酰基，取代乙酰基，苄基，取代苄基等。式2化合物中的优选保护基R为三甲基硅基。同时中间体3-羟基保护的雄甾-5-烯-， 16 3-亚甲基-17-酮，当保 护基是有机硅保护基时未见文献报道，如3-三甲基硅氧基雄甾-5-烯-15 P， 亚甲基-17-酮，(见式2化合物)。上面路线第二步或步骤(ii)中，式2化合物与羟基保护的氯丙醇反应制得式3化合物，其中氯丙醇的羟基保护基包括三甲基硅基，三乙基硅 基，三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，甲酰基，乙 酰基，取代乙酰基，苄基，取代苄基等。上面路线第三步或步骤(iii)采用催化剂将式3化合物转变为式4化 合物，所述催化剂为钯催化剂。式3化合物在钯催化剂的催化下能同时发生 AB环的氧化和形成螺环得到式4化合物。所述钯催化剂为四三苯基磷钯， Pd2(dba)3，或者钯的无机盐的复合物；所述钯的无机盐的复合物为氯化钯或 醋酸钯与三苯基磷的复合物。上面路线第四步或步骤(iv)中采用亚甲基化试剂将式4化合物转变为 式5化合物。所述亚甲基化试剂为三甲基碘化亚砜。步骤(i)、步骤(ii)、步骤(iii)或步骤(iv)中的反应溶剂， 选自二氯甲烷，乙酸乙酯，甲苯、石油醚、甲醇、溴苯等，为常规试剂， 成本较低。本专利技术的有益效果1. 本专利技术制备的步骤短，尤其是第三步能同时实现AB环氧化和成17 位螺环。2. 本专利技术的起始原料3-羟基雄甾-5-烯-15P ， 16P-亚甲基-17-酮市 场上可得的。3. 本专利技术的制备过程中不使用重金属试剂，如重金属铬等材料，降低 产品的毒性。4. 本专利技术是一种新的制备屈螺酮本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备屈螺酮的方法，其包括： ｉ）将式１化合物转变为式２化合物 ＊＊＊ ｉｉ）将式２化合物转变为式３化合物 ＊＊＊ ｉｉｉ）将式３化合物转变为式４化合物 ＊＊＊ ｉｖ）将式４化合物转变为式５化合物 ，即屈螺酮。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：刘星，吕小银，何训贵，王元，
申请(专利权)人：药源药物化学上海有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]
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