用于抑制血管平滑肌细胞增殖的组合物和方法技术

本公开提供了用于通过施用ENPP1药剂或ENPP3药剂治疗不患有外核苷酸焦磷酸酯酶磷酸二酯酶

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于抑制血管平滑肌细胞增殖的组合物和方法
[0001]相关申请交叉引用
[0002]本申请要求于2020年5月27日提交的美国申请第63/030,870号的优先权，所述美国申请的内容在此通过引用以其整体并入。
[0003]序列表
[0004]本申请含有已经以ASCII格式电子提交并且特此通过引用以其整体并入的序列表。创建于2021年5月27日的所述ASCII副本被命名为4427
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10102_sequence_ST25.txt并且大小为340千字节。

技术介绍

[0005]肌内膜增殖或肌内膜增生是以血管壁的平滑肌细胞的异常增殖为特征的血管系统的复杂病理过程。增殖性平滑肌细胞迁移到内皮下区域并且形成增生性病变，所述增生性病变可能导致血管内腔狭窄和阻塞。
[0006]动脉粥样硬化和新内膜增生都导致心血管疾病(CVD)，其中动脉粥样硬化导致初始天然血管狭窄，并且新内膜增生导致手术干预后复发性狭窄。尽管支架减轻了选定冠状动脉病变中的再狭窄的风险，但支架内再狭窄仍是频繁且通常难治的临床问题。尽管支架防止在血管成形术和之后的收缩性重塑后血管立即弹性回缩，但支架放置可能直接损坏血管壁并且触发通常导致血管再狭窄的新内膜增生，从而使内腔变窄。在具有冠状支架的患者中新内膜增生的出现和复发潜在的机制仍未明确。
[0007]新内膜增生也是如血管成形术等经皮冠状干预后再狭窄的主要原因。如静脉和假体移植物等旁路导管中的新内膜增生极大地限制了血管干预的长期成功。新内膜增生可能影响所有形式的血管移植物，包含冠状动脉旁路和外周动脉旁路中使用的静脉导管和假体导管两者，以及针对血透通路产生的动静脉瘘管(AVF)。
[0008]每年在全世界植入了1百多万个血管移植物。这些移植物中多达50％在外科手术后前18个月内由于吻合部位处出现新内膜增生而出故障。缺乏用于预防这种病理的治疗是一个重大问题并且尚未得到有效解决。因此，在各种临床干预中，需要用于预防和或减少新内膜增生的有效治疗。

技术实现思路

[0009]本公开至少部分基于以下出人意料的发现，即施用可溶性ENPP1或ENPP3可以抑制不是ENPP1蛋白活性或表达中的一者或两者缺乏的受试者的血管平滑肌细胞的不期望增殖。如以下工作实例中所阐述的，施用可溶性ENPP1或ENPP3抑制不是ENPP1表达或活性缺乏的野生型小鼠在组织损伤之后的血管平滑肌细胞的增殖。
[0010]因此，一方面，本公开提供了一种用于减少和/或预防具有组织损伤的受试者的血管平滑肌细胞增殖的进展的方法。所述方法包含向所述受试者施用治疗有效量的ENPP1药剂或ENPP3药剂以由此减少和/或预防所述受试者的损伤部位处的血管平滑肌细胞增殖的进展。
[0011]因此，一方面，本公开提供了一种用于减少和/或预防具有组织损伤的受试者的血管平滑肌细胞增殖的进展的方法。所述方法包含向所述受试者施用治疗有效量的ENPP1药剂或ENPP3药剂以由此减少和/或预防所述受试者的损伤部位处的血管平滑肌细胞增殖的进展。
[0012]在一些实施例中，所述受试者不是ENPP1缺陷型的。
[0013]在本文所述的方法中的任何方法的一些实施例中，所述组织损伤为对任何动脉或静脉的损伤。所述动脉可以是冠状动脉或颈动脉。
[0014]在本文所述的方法中的任何方法的一些实施例中，所述组织损伤是在所述动脉中放置支架的结果。在本文所述的方法中的任何方法的一些实施例中，所述受试者有患上再狭窄的风险。在本文所述的方法中的任何方法的一些实施例中，所述受试者患有再狭窄。在本文所述的方法中的任何方法的一些实施例中，所述受试者的动脉中患有再狭窄。
[0015]在又另一方面，本公开的特征在于一种用于减少和/或预防需要外科手术的受试者的血管平滑肌细胞增殖的进展的方法。所述方法包括：向所述受试者施用治疗有效量的ENPP1药剂或ENPP3药剂以由此减少和/或预防所述受试者的外科手术部位处的血管平滑肌细胞增殖的进展。
[0016]在又另一方面，本公开的特征在于一种用于减少和/或预防需要外科手术的受试者的血管平滑肌细胞增殖的进展的方法。所述方法包括：向所述受试者施用治疗有效量的ENPP1药剂或ENPP3药剂以由此减少和/或预防所述受试者的外科手术部位处的血管平滑肌细胞增殖的进展。
[0017]在一些实施例中，本文所述的方法中的任何方法还可以包含检测所述受试者，例如，损伤部位处或外科手术部位处的血管平滑肌细胞增殖的存在和/或测量所述血管平滑肌细胞增殖的量。在一些实施例中，此类检测和/或测量可以发生在施用ENPP1药剂或ENPP3药剂之前、期间或之后。
[0018]在本文所述的方法中的任何方法的一些实施例中，所述ENPP1药剂包括保留酶促活性的ENPP1变体。
[0019]在本文所述的方法中的任何方法的一些实施例中，所述ENPP3药剂包括保留酶促活性的ENPP3变体。
[0020]在本文所述的方法中的任何方法的一些实施例中，所述药剂(例如，所述ENPP1药剂或所述ENPP3药剂)在所述外科手术之前施用。
[0021]在本文所述的方法中的任何方法的一些实施例中，所述药剂(例如，所述ENPP1药剂或所述ENPP3药剂)在外科手术期间施用。
[0022]在本文所述的方法中的任何方法的一些实施例中，所述药剂(例如，所述ENPP1药剂或所述ENPP3药剂)在外科手术之后施用。
[0023]在本文所述的方法中的任何方法的一些实施例中，所述药剂(例如，所述ENPP1药剂或所述ENPP3药剂))在外科手术之前、期间和/或之后施用。
[0024]在一些实施例中，本文所述的方法中的任何方法进一步包括进行所述外科手术。
[0025]在本文所述的方法中的任何方法的一些实施例中，所述外科手术包括动脉旁路移植术。
[0026]在本文所述的方法中的任何方法的一些实施例中，所述外科手术包括放置动脉支
架。
[0027]在本文所述的方法中的任何方法的一些实施例中，所述外科手术包括血管成形术。
[0028]另一方面，本公开提供了一种针对有非外科手术组织损伤的风险的受试者的血管平滑肌细胞增殖的预防的方法。所述方法包含向所述受试者施用治疗有效量的ENPP1药剂或ENPP3药剂以由此预防所述受试者的非外科手术组织损伤部位处的血管平滑肌细胞增殖的进展或降低血管平滑肌细胞增殖的程度。在一些实施例中，所述非外科手术组织损伤包括钝力创伤。在一些实施例中，所述受试者有以下中的任一种的风险：与不期望的平滑肌细胞增殖相关的心血管障碍、动脉粥样硬化性心血管障碍、心肌梗塞、中风、患上冠状动脉疾病。
[0029]另一方面，本公开提供了一种针对有非外科手术组织损伤的风险的受试者的血管平滑肌细胞增殖的预防的方法。所述方法包含向所述受试者施用治疗有效量的ENPP1药剂或ENPP3药剂以由此预防所述受试者的非外科手术组织损伤部位处的血管平滑肌细胞增殖的进展或降低血管平滑肌细胞增殖的程度。在一本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于减少和/或预防具有组织损伤的受试者的血管平滑肌细胞增殖的进展的方法，所述方法包括：向所述受试者施用有效减少和/或预防所述受试者的损伤部位处的血管平滑肌细胞增殖的进展的量的ENPP1药剂，由此以减少和/或预防血管平滑肌细胞增殖的进展，其中所述受试者不是ENPP1缺陷型的。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述组织损伤包括对动脉的损伤。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述组织损伤包括在动脉中放置支架。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述受试者有患上再狭窄的风险。5.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述受试者患有再狭窄。6.根据权利要求5所述的方法，其中所述受试者的动脉中患有再狭窄。7.一种用于减少和/或预防患有需要外科手术的病状的受试者的外科手术部位处的血管平滑肌细胞增殖的进展的方法，所述方法包括：向所述受试者施用有效减少和/或预防所述受试者的所述外科手术部位处的血管平滑肌细胞增殖的进展的量的ENPP1药剂，由此以减少和/或预防所述外科手术部位处的血管平滑肌细胞增殖的进展，其中所述受试者不是ENPP1缺陷型的。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述药剂在外科手术之前、期间和/或之后施用于所述受试者。9.根据权利要求7或8所述的方法，其进一步包括进行所述外科手术。10.根据权利要求7至9中任一项所述的方法，其中所述外科手术包括动脉旁路移植术。11.根据权利要求7至10中任一项所述的方法，其中所述外科手术包括放置动脉支架。12.根据权利要求7至11中任一项所述的方法，其中所述外科手术包括血管成形术。13.一种用于减轻受试者的心肌梗塞或中风的方法，所述受试者患有所述心肌梗塞或所述中风，所述方法包括：向所述受试者施用有效减轻心肌梗塞或中风的量的ENPP1药剂，由此以减轻所述心肌梗塞或所述中风。14.一种用于减少和/或预防患有心肌梗塞或中风的受试者的血管平滑肌细胞增殖的进展的方法，所述方法包括：向所述受试者施用有效减少和/或预防脉管系统中与心肌梗塞或中风相关的血管平滑肌细胞增殖的进展的量的ENPP1药剂，由此以减少和/或预防所述受试者的脉管系统中与心肌梗塞或中风相关的血管平滑肌细胞增殖的进展。15.根据权利要求13或14所述的方法，其中所述受试者不是ENPP1缺陷型的。16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述ENPP1药剂包括ENPP1多肽。17.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述ENPP1药剂为编码ENPP1多肽的核酸。18.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述ENPP1药剂包括病毒载体，所述病毒载体包括编码ENPP1多肽的核酸。19.根据权利要求16至18中任一项所述的方法，其中所述ENPP1多肽包括ENPP1的胞外结构域。20.根据权利要求16至18中任一项所述的方法，其中所述ENPP1多肽包括ENPP1的催化结构域。21.根据权利要求16至18中任一项所述的方法，其中所述ENPP1多肽包括SEQ ID NO:1的氨基酸99至925。
22.根据权利要求16至18中任一项所述的方法，其中所述ENPP1多肽包括异源蛋白。23.根据权利要求22所述的方法，其中所述异源蛋白增加所述ENPP1多肽在哺乳动物体内的循环半衰期。24.根据权利要求22或23所述的方法，其中所述异源蛋白为免疫球蛋白分子的Fc区。25.根据权利要求24所述的方法，其中所述免疫球蛋白分子为IgG1分子。26.根据权利要求22或23所述的方法，其中所述异源蛋白为白蛋白分子。27.根据权利要求22至26中任一项所述的方法，其中所述异源蛋白为到所述ENPP1多肽的羧基末端。28.根据权利要求22至27中任一项所述的方法，其中ENPP1药剂包括接头。29.根据权利要求28所述的方法，其中所述接头将所述ENPP1多肽和所述异源蛋白分离。30.根据权利要求28或29所述的方法，其中所述接头包括以下氨基酸序列：(GGGGS)
n
，其中n为1至10的整数。31.根据权利要求1至30中任一项所述的方法，其中所述ENPP1药剂皮下施用于所述受试者。32.根据权利要求1至30中任一项所述的方法，其中所述ENPP1药剂静脉内施用于所述受试者。33.一种用于减少和/或预防具有组织损伤的受试者的血管平滑肌细胞增殖的进展的方法，所述方法包括：向所述受试者施用有效减少和/或预防所述受试者的损伤部位处的血管平滑肌细胞增殖的进展的量的ENPP3药剂，由此以减少和/或预防血管平滑肌细胞增殖的进展。34.根据权利要求33所述的方法，其中所述组织损伤包括对动脉的损伤。35.根据权利要求33或34所述的方法，其中所述组织损伤包括在动脉中放置支架。36.根据权利要求33至35中任一项所述的方法，其中所述受试者有患上再狭窄的风险。37.根据权利要求33至36中任一项所述的方法，其中所述受试者患有再狭窄。38.根据权利要求37所述的方法，其中所述受试者的动脉中患有再狭窄。39.一种用于减少和/或预防患有需要外科手术的病状的受试者的外科手术部位处的血管平滑肌细胞增殖的进展的方法，所述方法包括：向所述受试者施用有效减少和/或预防所述受试者的所述外科手术部位处的血管平滑肌细胞增殖的进展的量的ENPP3药剂，由此以减少和/或预防所述外科手术部位处的血管平滑肌细胞增殖的进展。40.根据权利要求39所述的方法，其中所述药剂在外科手术之前、期间和/或之后施用于所述受试者。41.根据权利要求39或40所述的方法，其进一步包括进行所述外科手术。42.根据权利要求39至41中任一项所述的方法，其中所述外科手术包括动脉旁路移植术。43.根据权利要求39至42中任一项所述的方法，其中所述外科手术包括放置动脉支架。44.根据权利要求39至43中任一项所述的方法，其中所述外科手术包括血管成形术。45.一种用于减轻受试者的心肌梗塞或中风的方法，所述受试者患有所述心肌梗塞或所述中风，所述方法包括：向所述受试者施用有效减轻心肌梗塞或中风的量的ENPP3药剂，
由此以减轻所述心肌梗塞或所述中风。46.一种用于减少和/或预防患有心肌梗塞或中风的受试者的血管平滑肌细胞增殖的进展的方法，所述方法包括：向所述受试者施用有效减少和/或预防脉管系统中与心肌梗塞或中风相关的血管平滑肌细胞增殖的进展的量的ENPP3药剂，由此以减少和/或预防所述受试者的脉管系统中与心肌梗塞或中风相关的血管平滑肌细胞增殖的进展。47.根据权利要求33至46中任一项所述的方法，其中所述受试者不是ENPP1缺陷型的。48.根据权利要求33至47中任一项所述的方法，其中所述ENPP3药剂包括ENPP3多肽。49.根据权利要求33至47中任一项所述的方法，其中所述ENPP3药剂为编码ENPP3多肽的核酸。50.根据权利要求33至47中任一项所述的方法，其中所述ENPP3药剂包括病毒载体，所述病毒载体包括编码ENPP3多肽的核酸。51.根据权利要求33至50中任一项所述的方法，其中所述ENPP3多肽包括ENPP3的胞外结构域。52.根据权利要求33至51中任一项所述的方法，其中所述ENPP3多肽包括ENPP3的催化结构域。53.根据权利要求33至51中任一项所述的方法，其中所述ENPP3多肽包括SEQ ID NO:7的氨基酸49
‑
875。54.根据权利要求33至53中任一项所述的方法，其中所述ENPP3多肽包括异源蛋白。55.根据权利要求54所述的方法，其中所述异源蛋白增加所述ENPP3多肽在哺乳动物体内的循环半衰期。56.根据权利要求54或55所述的方法，其中所述异源蛋白为免疫球蛋白分子的Fc区。57.根据权利要求56所述的方法，其中所述免疫球蛋白分子为IgG1分子。58.根据权利要求54或55所述的方法，其中所述异源蛋白为白蛋白分子。59.根据权利要求54至58中任一项所述的方法，其中所述异源蛋白为到所述ENPP3多肽的羧基末端。60.根据权利要求33至59中任一项所述的方法，其中ENPP3药剂包括接头。61.根据权利要求60所述的方法，其中所述接头将所述ENPP3多肽和所述异源蛋白分离。62.根据权利要求60或61所述的方法，其中所述接头包括以下氨基酸序列：(GGGGS)
n
，其中n为1至10的整数。63.根据权利要求33至62中任一项所述的方法，其中所述ENPP3药剂皮下施用于所述受试者。64.根据权利要求33至62中任一项所述的方法，其中所述ENPP3药剂静脉内施用于所述受试者。65.一种涂覆支架，其包括：血管支架；以及所述支架上的涂层，所述涂层包括ENPP1药剂；以及所述ENPP1药剂的载体，其中所述涂层被配置成使所述ENPP1药剂以每天1
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10μg/ml的速率从所述支架释放。
66.根据权利要求65所述的涂覆支架，基于所述涂层的总重量，所述ENPP1药剂的量介于1wt％与50wt％之间。67.根据权利要求66所述的涂覆支架，其中所述ENPP1药剂选自由以下组成的组：ENPP1、ENPP1
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Fc、ENPP1
‑
白蛋白和ENPP1 mRNA。68.根据权利要求65所述的涂覆支架，其中所述载体与所述ENPP1药剂无反应性。69.根据权利要求65所述的涂覆支架，其中所述载体包括与所述ENPP1药剂物理结合的聚合物载体。70.根据权利要求65所述的涂覆支架，其中所述载体包括与所述ENPP1药剂化学结合的聚合物载体。71.根据权利要求65所述的涂覆支架，其中所述载体包括聚合物可生物降解载体。72.根据权利要求65所述的涂覆支架，其中所述载体包括非聚合物载体。73.根据权利要求72所述的涂覆支架，其中所述非聚合物载体选自由以下组成的组：维生素E、维生素E乙酸酯、维生素E琥珀酸酯、油酸、花生油和棉籽油。74.根据权利要求65所述的涂覆支架，其中所述载体在体温下为液体。75.根据权利要求65所述的涂覆支架，其中所述载体在体温下为固体。76.一种用于减少和/或预防具有组织损伤的受试者的血管平滑肌细胞增殖的进展的方法，所述方法包括：接近所述组织损伤将涂覆有ENPP1药剂的动脉支架植入到所述受试者的动脉中，其中所述所植入支架被配置成以有效减少和/或预防所述受试者的损伤部位处的血管平滑肌细胞增殖的进展的量释放所述ENPP1药剂，由此以减少和/或预防所述受试者的所述损伤部位处的血管平滑肌细胞增殖的进展，其中所述受试者不是ENPP1缺陷型的。77.根据权利要求76所述的方法，其中所述组织损伤包括在动脉中放置支架。78.根据权利要求76或77所述的方法，其中所述组织损伤是由于先前在所述动脉中放置非洗脱式动脉支架或由于先前在所述动脉中放置洗脱式动脉支架而引起的，所述洗脱式动脉支...

【专利技术属性】
技术研发人员：F，
申请(专利权)人：明斯特威斯特法伦威廉大学，
类型：发明
国别省市：