一种含氮杂环化合物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及化学医药领域，尤其涉及一种含氮杂环化合物及其应用，本发明专利技术提供的一种含氮杂环化合物如式I所示化合物，作用于5

【技术实现步骤摘要】
一种含氮杂环化合物及其应用


[0001]本专利技术涉及化学医药领域，尤其涉及一种含氮杂环化合物及其应用。

技术介绍

[0002]精神分裂症(Schizophrenia)发病隐蔽，且收治率低，终生患病率较高。目前世界人口中约有0.3
‑
0.7％在其一生中受到精神分裂症的影响，2016年全球估计有超过2100万名精神分裂症患者；现在抗精神分裂症的药物主要有典型抗精神分裂药物和非典型抗精神分裂药物，但当前的精神分裂症治疗药物因其强烈阻断多巴胺受体，故而导致锥体外系反应(EPS)、迟发性运动障碍以及泌乳素增加等不良反应。在医疗领域，虽然睡眠障碍(Sleep disorder)的治疗已经有多种类型、作用于不同靶点的活性化合物可利用，但易成瘾性、耐药性以及后遗效应等不良反应依然是尚未解决的问题。
[0003]传统上习惯把通过阻断多巴胺D2受体发挥药理作用的抗精神病药物称为第一代抗精神病药物，即“典型”抗精神病药物(如氟哌啶醇)，它们治疗精神分裂症阳性症状有突破性，但未能治疗阴性症状和认知障碍。典型抗精神病药物一般有严重的EPS副作用，并且对三分之一的精神分裂症病人无效。
[0004]20世纪60年代以后，又陆续开发了一系列新一代抗精神病药，包括齐拉西酮(Ziprasidone，)、利培酮(Risperidone)等，被称为第二代抗精神病药物，即新型抗精神病药，虽然它们各自的药理作用不完全一致，但却具有共同的药理特征，即对5
‑
羟色胺(5
‑
HT)受体(5/>‑
HT
1A、2A、2C
)和去甲肾上腺素(NA)受体(α1、α2)的亲和力远比对D2受体的要高。其临床效果与第一代抗精神病药物相比有更多优势，不但对阳性症状与传统抗精神病药同样有效，而且对阴性症状、认知缺陷症状有效，作用谱更广，但是这些药物有QT间隙延长，高泌乳素血症和体重增加等不良反应。因此寻找能对精神分裂症阳性、阴性症状和认知障碍有效，而且副作用小的药物是现在研究的热点。
[0005]5‑
羟色胺系统在调节的前额叶皮层(PFC)的功能中起着重要作用，包括情绪控制，认知行为和工作记忆。PFC的锥体神经元和GABA中间神经元包含了几个具有特别高密度羟色胺受体亚型5
‑
HT
1A
和5
‑
HT
2A
。最近得到证明PFC和NMDA受体通道是5
‑
HT
1A
R的目标，这两个受体调节大脑皮层兴奋性神经元，从而影响认知功能。实际上，各种临床前数据表明5
‑
HT
1A
R可能是抗精神病药发展药物的新目标。非典型抗精神药物(如olanzapine,aripiprazole等)对5
‑
HT
1A
R的高亲和力及其低的EPS副作用均说明5
‑
羟色胺系统在调节的前额叶皮层(PFC)的功能中起着重要作用，包括情绪控制、认知行为和工作记忆。PFC的锥体神经元和GABA中间神经元包含了几个具有特别高密度5
‑
羟色胺受体亚型5
‑
HT
1A
和5
‑
HT
2A
。最近研究表明5
‑
HT
1A
激动剂与非典型抗精神病药物治疗相关，能改善阴性症状和认知障碍。在应用非典型抗精神病药物氯氮平治疗精神分裂症中，人们发现5
‑
HT
2A
在其中起着很重要的作用，涉及到感知、情绪调节以及运动控制的各个方面。阻断5
‑
HT
2A
受体可使多巴胺的释放正常化，而起到抗精神病作用。另外，5
‑
HT
2C
受体与体重增加密切相关。
[0006]哌马色林是一种对5
‑
HT
2A
具有高亲和力的反向激动剂，5
‑
HT
2C
拮抗剂，体外实验结
果显示，其对5
‑
HT
2A
受体的亲和力[抑制常数(Ki)为0.4nm]较5
‑
HT
2C
高(Ki＝16nm)，对5
‑
HT
2B
受体、多巴胺受体(包括D2受体)、肾上腺素能受体、毒蕈碱受体或钙离子通道受体都没有明显亲和力(Ki>300nm)。该药于2016年4月被美国食品药品管理局批准上市，商品名为Nuplazid
TM
，主要用于幻觉和错觉等帕金森精神症状的治疗。
[0007]因此，需要寻找一种对阳性、阴性症状都有效，且能改善认知障碍此外能阻止锥体外系副作用，包括迟发性运动障碍，帕金森病；并能减少体重增加的抗精神分裂症药。

技术实现思路
：
[0008]本专利技术旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一，为此，本专利技术的一个目的在于，提供一种含氮杂环化合物，如式I所示化合物：
[0009][0010]其中，n7为0、1或2，A为C、O或N；
[0011]n3、n6分别独立地选自0、1、2、3的整数，且n3，n6不同时为0；
[0012]n2为1、2或3的整数；
[0013]W为O或S；
[0014]Z、Q、Y分别独立地选自C、N，且Z、Q不同时为C；
[0015]R2选自氢、取代或未取代的C1‑
C5的直链或支链烷基、取代或未取代的C3‑
C5的环烷基，所述取代基选自甲基、乙基、丙基、丁基、氟、C3‑
C5的环烷基；
[0016]R3、R4选自H、卤素、C1‑
C5的直链或支链的烷基、苯基，或R3与R4形成C3‑6的环烷基；
[0017]R5为氢或卤素；
[0018]R1选自式II、III、IV结构：
[0019][0020]式III中，n5为0
‑
4的整数，R8、R9分别独立地选自C1‑3的烷基，或R8、R9与N组成取代或未取代4
‑
6元杂环，所述取代基选自甲基、乙基、丙基、丁基、氟、氯；
[0021]式Ⅱ中，n4为1
‑
4的整数；
[0022]R7选自甲基，乙基，异丙基，异丁基，苄基，苯基，卤代的C1‑
C5的直链或支链烷基；
[0023]R6为卤素、甲基或氢。
[0024]在一个实施方案中，当R3与R4形成C3‑
C6的环烷基时，式I所示化合物如式I
‑
1所示：
[0025][0026]其中，n1为1，2或3的整数。
[0027]另一方面，本专利技术提供一种药物组合物，包含治疗有效量的所述的式I所示的化合物或其可药用的盐和医学上可接受的载体。
[0028]另一方面，本专利技术提供一种式I所述化合物及其药物组合物在制本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I所示化合物或其药学上可接受的盐：其中，n7为0、1或2；A为C、O或N；n3、n6分别独立地选自0、1、2、3的整数，且n3，n6不同时为0；n2为1、2或3的整数；W为O或S；Z、Q、Y分别独立地选自C、N，且Z、Q不同时为C；R2选自氢、取代或未取代的C1‑
C5的直链或支链烷基、取代或未取代的C3‑
C5的环烷基，所述取代基选自甲基、乙基、丙基、丁基、氟、C3‑
C5的环烷基；R3、R4分别独立地选自H、卤素、C1‑
C5的直链或支链的烷基、苯基，或R3与R4形成C3‑6的环烷基；R5为氢或卤素；R1选自式II、III、IV结构：式III中，n5为0
‑
4的整数，R8、R9分别独立地选自C1‑3的烷基，或R8、R9与N组成取代或未取代的4
‑
6元杂环，所述取代基选自甲基、乙基、丙基、丁基、氟、氯；式Ⅱ中，n4选自1
‑
4的整数；R7选自甲基，乙基，异丙基，异丁基，苄基，苯基，卤代的C1‑5的直链或支链烷基；R6为卤素、甲基或氢；当R3与R4形成C3‑
C6的环烷基时，结构如式I
‑
1：
其中，n1为1，2或3的整数。2.根据权利要求1所述的式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的式Ⅰ化合物为式
Ⅴ
结构：当R3与R4形成C3‑
C6的环烷基时，结构如式
Ⅴ‑
1：其中，n1为1、2或3的整数。3.根据权利要求1所述的式Ⅰ所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的式Ⅰ化合物为式
Ⅵ
结构：当R3与R4形成C3‑
C6的环烷基时，结构如式
Ⅵ‑
1所示：
其中，n1为1、2或3的整数。4.根据权利要求1或3所述的式Ⅰ所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当R1为式Ⅱ结构时，所述的式I化合物为式
Ⅵ‑
2结构：其中，n4为1、2或3的整数。5.根据权利要求1或2所述的式Ⅰ所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当R1为式Ⅱ结构时，所述的化合物为式
Ⅴ‑
2结构：6.根据权利要求1
‑
5任一所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的卤素为氟、氯、溴或碘。7.根据权利要求1
‑
5任一所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的C1‑
C5的直链或支链烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、新戊基；所述未取代的C3‑
C5环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基；取代的C3‑
C5的环烷基选自甲基环丙基，乙基环丙基；所述的卤代烷基中的卤代选自氟代烷基、氯代烷基、溴代烷基、碘代烷基；所述的C1‑
C3的直链或支链烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基；和/或所述4
‑
6元杂环选自氮杂环丁基、哌嗪、吡咯烷。8.根据权利要求1
‑
5任一所述的式Ⅰ所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中，n1、n2、n4独立地选自1、2、3的整数；R2选自氢、甲基、异丙基，异丁基、环丙基、环丙基甲基、新戊基；R5选自氢、氟、氯、溴、碘；R7选自甲基，乙基，异丙基，异丁基，苯基，苄基、二氟乙基；R6选自氟、氯、溴、碘、氢、甲基。9.根据权利要求1
‑
5任一所述的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于其中，R1选自式II、III、IV结构：
式III中，n5为0
‑
4的整数，R8、R9分别独立地选自甲基、乙基、丙基，或R8、R9与N组成取代或未取代的氮杂环丁基、取代或未取代的哌嗪，所述取代基选自甲基、乙基、丙基；式Ⅱ中，n4为1
‑
4的整数；R7选自甲基，乙基，异丙基，异丁基，苯基，苄基、二氟乙基；R6选自氟、氯、溴、碘、氢、甲基。10.如权利要求1
‑
9任一项所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自如下所示任意一个化合物：5
‑
(4
‑
异丁氧基苄基)
‑7‑
(1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基)
‑
5,7
‑
二氮杂螺环[2.5]辛烷
‑6‑
酮；5
‑
(3
‑
氟
‑1‑
甲基哌啶
‑4‑
基)
‑7‑
(4
‑
异丁氧基苄基)
‑
5,7
‑
二氮杂螺环[2.5]辛烷
‑6‑
酮；5
‑
(4
‑
异丁氧基苄基)
‑7‑
(1
‑
甲基吡咯烷
‑3‑
基)
‑
5,7
‑
二氮杂螺[2.5]辛烷
‑6‑
酮；5
‑
(2
‑
(二甲氨基)乙基)
‑7‑
(4
‑
异丁氧基苄基)
‑
5,7
‑
二氮杂螺环[2.5]辛烷
‑6‑
酮；5
‑
(4
‑
甲氧基苄基)
‑7‑
(1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基)
‑
5,7
‑
二氮杂螺环[2.5]辛烷
‑6‑
酮；5
‑
(4
‑
环丙氧基苄基)
‑7‑
(1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基)
‑
5,7
‑
二氮杂螺环[2.5]辛烷
‑6‑
酮；5
‑
(4
‑
(环丙基甲氧基)苄基)
‑7‑
(1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基)
‑
5,7
‑
二氮杂螺环[2.5]辛烷
‑6‑
酮；5
‑
(1
‑
苄基哌啶
‑4‑
基)
‑7‑
(4
‑
异丁氧基苄基)
‑
5,7
‑
二氮杂螺环[2.5]辛烷
‑6‑
酮；5
‑
(1
‑
(2,2
‑
二氟乙基)哌啶
‑4‑
基)
‑7‑
(4
‑
异丁氧基苄基)
‑
5,7
‑
二氮杂螺环[2.5]辛烷
‑6‑
酮；5
‑
(4
‑
异丁氧基苄基)
‑7‑
(2
‑
甲基
‑2‑
氮杂螺环[3.3]庚烷
‑6‑
基)
‑
5,7
‑
二氮杂螺环[2.5]辛烷
‑6‑
酮；5
‑
(1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基)
‑7‑
(4
‑
(新戊氧基)苄基)
‑
5,7
‑
二氮杂螺环[2.5]辛烷
‑6‑
酮；5
‑
(4
‑
异丁氧基苄基)
‑7‑
(1
‑
异丁基哌啶
‑4‑
基)
‑
5,7
‑
二氮杂螺环[2.5]辛烷
‑6‑
酮；5
‑
(4
‑
异丁氧基苄基)
‑7‑
(1
‑
异丙基哌啶
‑4‑
基)
‑
5,7
‑
二氮杂螺[2.5]辛烷
‑6‑
酮；6
‑
(4
‑
异丁氧基苄基)
‑8‑
(1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基)
‑
6,8
‑
二氮杂螺环[3.5]壬
‑7‑
酮；5
‑
(4
‑
异丁氧基苄基)
‑7‑
(1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基)
‑
5...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐祥清，邱印利，郭强，于民权，赵松，窦飞，靖鹏，侯媛媛，
申请(专利权)人：江苏恩华药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：