一种高抗氧化性中／长链脂肪乳注射液及其制备方法技术

一种高抗氧化性中／长链脂肪乳注射液（Ｃ８～Ｃ２４）及其制备方法。其脂肪乳注射液由活性成份注射用大豆油、中链甘油三酸酯、乳化剂、等渗调节剂、金属离子螯合剂及注射用水所组成。制备方法是在惰性气体环境下，向加热的注射用大豆油、中链甘油三酸酯中加入乳化剂、辅助乳化剂，高速搅拌均匀作为油相；将等渗调节剂、金属离子螯合剂加入适量的注射用水中混匀后过滤成水相；在高速搅拌下，将油相和水相混合并继续高速搅拌成初乳，并调节初乳的ｐＨ至９．０～１０．０，加注射用水至１０００ｍｌ，混匀后经高压均质机匀化至乳粒合格，过滤后，灌装、通氮、加塞、轧盖、灭菌、冷却后即得中／长链脂肪乳注射液。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药剂学领域，尤其涉及一种高抗氧化性的脂肪乳注射液及其制备方法。
技术介绍
中/长链脂肪乳注射液(C8 C24)是一种临床应用非常广泛的提供能量和必需脂肪酸的营养补充剂，以注射用大豆油和中链甘油三酸酯为油相、辅以磷脂为乳化剂、甘油为 等渗调节剂，经适当的乳化技术制备而得。由于天然的注射用油通常含有多种非甘油酯杂质，使用含杂质的油制备成脂肪乳注射液在临床应用时可产生发热等不良反应，因此必须经过精制除去杂质后才可用于制备 静注脂肪乳，但随着精制程度的提高，油中所含的天然抗氧化剂的含量则会极大的减少，导 致油的抗氧化能力降低。在脂肪乳制备过程中，由于受到氧、光、温度和金属离子等因素的 影响，容易发生氧化变质。注射用油氧化的最初产物是过氧化物，其数量以过氧化值表示。 过氧化物受热很不稳定，可分解为小分子的复杂化合物如醛、酮、酸等，能够破坏人体细胞 膜的正常生理功能，促使疾病的发生和发展，故分解产物的多少，也是衡量注射用油质量的 重要指标，它以测定注射用油的甲氧基苯胺值表示。在本领域的常规应用中，例如按照现行的中/长链脂肪乳注射液国家药品标准 (如WSl-(X-153)-2004Z)，一般只对注射用油氧化生成的初级产物，即过氧化物进行控制， 采用的技术手段是测定过氧化值。专利(CN1376460A)揭示了一种含30%大豆油的脂肪乳注射液，其组方为纯化大 豆油270-330克/升，精制卵磷脂11-13克/升，无水甘油15-18克/升，氢氧化钠适量，其 余为注射用水。该专利并未涉及本专利技术的研究和应用范围。Anne-Mette Haahr 等(Eur. J. Lipid Sci. Technol. 2008,110(10) :940_961)考 察了食品10%鱼油乳剂中依地酸二钠(EDTA-Na2,用量为0.019%，不在本专利的保护范围 之内)降低乳剂中的脂质氧化的效果，但并未揭示了 EDTA-Na2对乳粒稳定性的影响，因为 EDTA-Na2用量过大，会破坏乳粒表面的双电层，导致乳粒变大，最终分层。此外，对于静注脂 肪乳来说，其用量明显不符合SFDA的安全性要求。
技术实现思路
基于
技术介绍
中所介绍的注射用油质量控制情况，本专利技术对此进行了深入研究， 并从中发现在现有技术采用的注射用油检测方式下，经常出现样品的过氧化值均为零，而 甲氧基苯胺值却有较大差异的情况。因此，注射用油的质量不能得到保证。实际上甲氧基 苯胺值是衡量注射用油氧化更灵敏的指标。此外，专利技术人意外地发现，通过在处方中加入一 定量的金属离子螯合剂可以极大地降低脂肪乳注射液的氧化，这不光反映在对过氧化值的 控制上，由于金属离子螯合剂的加入，注射液的甲氧苯胺值也可以被显著降低。本专利技术因此 相应提出一种注射用油的制剂处方，该处方通过加入适量的金属离子螯合剂以降低脂肪乳的氧化。 本专利技术第一方面的目的在于提供一种具有强抗氧化能力的中/长链脂肪乳注射 液，该脂肪乳注射液的甲氧基苯胺值明显低于国内市售产品。所得到的脂肪乳注射液稳定 性良好，易于制备，有利于工业化生产。在本专利技术中，以甲氧基苯胺值为指标，对中/长链脂肪乳注射液中过氧化物的产 生和降解的机理进行了详细的研究，专利技术人发现通过加入适当的金属离子螯合剂，可以极 大地降低中/长链脂肪乳注射液的氧化。本专利技术提供的高抗氧化性中/长链脂肪乳注射液 含下列成分注射用油，乳化剂，和等渗调节剂，以及0. 0005 O.Olg衬％的金属离子螯合 齐U。其中金属离子螯合剂用于降低中/长链脂肪乳注射液的氧化。所述的高抗氧化性中/长链脂肪乳注射液其特征在于所用的注射用油为注射用 大豆油和中链甘油三酸酯以任意比例混合的混合物，优选1 1。所述乳化剂选自大豆磷脂或蛋黄卵磷脂等中的一种或其以任何比例混合的混合 物。同样地，上述列举仅仅用于举例而非用于限制，只要选择的乳化剂符合生物相容性，可 以在人体被新陈代谢即可，这对本领域技术人员来说是比较容易做到的。所述等渗调节剂选自甘油、果糖、木糖醇、山梨醇或葡萄糖等中的一种或其以任何 比例混合的混合物，优选甘油。上述列举仅仅用于举例而非用于限制，只要选择的等渗调节 剂符合临床用药的要求，且具有生物相容性，可以在人体被新陈代谢即可，这对本领域技术 人员来说是比较容易做到的。所述金属离子螯合剂选自依地酸、依地酸二钠、依地酸钙钠等依地酸盐类中的一 种或其以任何比例混合的混合物，优选依地酸二钠、依地酸钙钠。上述列举仅仅用于举例而 非用于限制，只要选择的金属粒子螯合剂符合临床用药的要求，且具有生物相容性，可以在 人体被新陈代谢即可，这个对本领域技术人员来说是比较容易做到的。除此之外，本专利技术中，如有必要还可添加适量的其它稳定剂，这个对本领域技术人 员来说是比较容易做到的，主要包括油酸、油酸钠及其它油酸盐等中的一种或其以任何比 例混合的混合物，优选油酸或油酸钠，用量为0. 001 0. 03%。除此之外，本专利技术中，如果有必要还可添加适量的维生素E或其衍生物作为抗氧 齐U，这个对本领域技术人员来说是比较容易做到的，用量为0. 01 0. 05wt%。一般地，作为示范性的例子而不是作为限制，本专利技术所述高抗氧化性中/长链脂 肪乳注射液的成分为注射用大豆油与中链甘油三酸酯混合物 10 30wt%乳化剂0.5 3wt%等渗调节剂1 5wt%金属离子螯合剂0. 0005 0. Olg wt% 视需要添加适量稳定剂和抗氧剂；余量为注射用水。本专利技术的另一方面目的在于提供一种制备中/长链脂肪乳注射液的方法，该方法 能明显改善制备过程中脂肪乳的氧化，并形成稳定的乳粒，平均粒径0. 1 0.5 μ m。本专利技术中/长链脂肪乳的制备方法是 1、用以下方法制备油相在惰性气体环境下，称取注射用大豆油、中链甘油三酸酯，加热至50 70°C，在转 速不低于1500转/分钟高速搅拌下，将乳化剂加入注射用油中，搅拌均勻作为油相；2、用以下方法制备水相在惰性气体环境下，将等渗调节剂和金属离子螯合剂加入适量的注射用水中混勻 后过滤成水相；3、用以下方法制备注射剂在惰性气体环境下，在不低于1500转/分钟的高速搅拌下，将油相和水相混合并 继续搅拌成初乳，调节初乳pH至9. 0 10. 0，加注射用水至1000ml，混勻后经高压勻质机 勻化至乳粒合格，过滤后，灌封、通氮、熔封，置旋转式蒸汽灭菌器中灭菌，冷却后即得。在本专利技术的制备方法中，搅拌的时间根据需要进行控制，搅拌的速度在不低于 1500转/分钟下进行选择，这种选择可根据需要而进行，经高压勻质机勻化时，勻化条件和 时间是本领域技术人员所熟知的，只要勻化后的乳粒不得有大于5 μ m的粒子，1 μ m以上的 粒子不多于3%。在本专利技术的制备方法中，惰性气体的选择一般为氮气。在本专利技术的制备方法中，加热的温度也是本领域技术人员熟知的，一般为50 70°C，优选 60°C。考虑到长链(注射用大豆油)脂肪乳和中/长链脂肪乳注射液都能为患者提供必 需脂肪酸(必需脂肪酸是指人体本身不能合成，必须从外界摄取的脂肪酸)和能量。长链 脂肪乳在人体内代谢时需要肉毒碱进行转运，氧化代谢供能较慢，长期临床应用可对机体 免疫产生负面影响。而中链甘油三酸酯来源于纯化的椰子油，主要含辛酸(C8)和癸酸(Cltl)本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种高抗氧化性中／长链脂肪乳注射液，所述注射液包含下列成分：注射用大豆油与中链甘油三酸酯混合物１０～３０ｗｔ％乳化剂０．５～３ｗｔ％等渗调节剂１～５ｗｔ％金属离子螯合剂０．０００５～０．０１ｗｔ％。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：谢保源，陈允发，何军，陈辰，张兵，孙润梅，
申请(专利权)人：上海医药工业研究院，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]