一种高纯度10-甲氧基亚氨基芪及其高收率的制备方法技术

本申请涉及奥卡西平药物中间体制备的技术领域，具体公开了一种高纯度10

【技术实现步骤摘要】
一种高纯度10
‑
甲氧基亚氨基芪及其高收率的制备方法


[0001]本申请涉及奥卡西平药物中间体制备的
，更具体地说，它涉及一种高纯度10
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甲氧基亚氨基芪及其高收率的制备方法。

技术介绍

[0002]10
‑
甲氧基亚氨基芪又叫做10
‑
甲氧基
‑
5H
‑
二苯并[b,f]氮杂其分子式为C
15
H
13
NO，分子量为223.27，外观为亮黄色结晶粉末。10
‑
甲氧基亚氨基芪是一种重要的药物中间体，因此在医药合成领域应用广泛。
[0003]相关技术中合成10
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甲氧基亚氨基芪的方法为：将10,11
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二溴亚氨基二苄与碱金属醇盐或碱金属氢氧化物在甲醇与芳香族溶剂组成的混合溶剂中反应，以得到目标产物10
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甲氧基亚氨基芪。该方法具有生产周期短的优势，但是该方法获得的产品收率为80.6％
‑
85.8％，产品纯度不高于97％。因此，将该10
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甲氧基亚氨基芪作为药物中间体，其产品纯度还是相对较低的，另外产品收率也有一定的提升空间。
[0004]因此基于该技术方案，提出一种新的10
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甲氧基亚氨基芪的制备工艺，以获得更高的产品收率和纯度是必要的。

技术实现思路

[0005]为了改善制备工艺中存在的10
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甲氧基亚氨基芪的收率和纯度不高的问题，本申请提供一种高纯度10
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甲氧基亚氨基芪及其高收率的制备方法。
[0006]第一方面，本申请提供的一种高收率高纯度10
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甲氧基亚氨基芪的制备方法采用如下的技术方案：一种高收率高纯度10
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甲氧基亚氨基芪的制备方法，包括以下步骤：S1、将10,11
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二溴亚氨基二苄和碱金属醇盐或碱金属氢氧化物、混合溶剂混合后加热回流，回流温度为50
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55℃，随后加水搅拌停止反应；S2、静置分层后取有机相蒸馏、冷却结晶、固液分离并干燥固体得到10
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甲氧基亚氨基芪；所述混合溶剂是甲醇、苯和苯甲基取代物，所述甲醇和所述苯的体积比为4:(5.5
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6.5)并在步骤S1进行加热回流时维持所述甲醇和所述苯的体积比为4:(5.5
‑
6.5)，所述甲醇和所述苯甲基取代物的体积比为1:(3
‑
8)，所述10,11
‑
二溴亚氨基二苄和所述苯甲基取代物的重量体积比为1g:(3
‑
20)ml。
[0007]常规制备方法是直接将10,11
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二溴亚氨基二苄与碱金属醇盐或碱金属氢氧化物在甲醇与芳香族溶剂组成的混合溶剂中回流反应，以得到目标产物10
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甲氧基亚氨基芪。但是以该方法制备得到的10
‑
甲氧基亚氨基芪，其纯度不高于97％，其得到的产品杂质多，这将直接影响该药物中间体的后期应用。在该常规方法中选用的芳香族溶剂一般为甲苯或者二甲苯，其中的甲苯或者二甲苯都是苯甲基取代物，和苯相比，由于甲基的引入使得苯环上含有甲基取代的碳原子的临位和对位碳原子相对活泼，而10,11
‑
二溴亚氨基二苄在和碱金属醇盐或碱金属氢氧化物反应后会产生游离溴离子，游离溴离子将会在回流温度(甲醇的
沸点为64.7℃，即回流温度为64.7℃左右)下和甲苯、二甲苯发生取代反应生成卤代甲苯或者卤代二甲苯，卤代甲苯或者卤代二甲苯和10,11
‑
二溴亚氨基二苄进一步反应生成杂质，最终使得目标产物10
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甲氧基亚氨基芪的纯度和收率降低。本申请通过增加新的溶剂苯，苯本身比甲苯和二甲苯更加稳定；当甲醇和苯的体积比为4:(5.5
‑
6.5)时，甲醇和苯易形成共沸体系，其共沸温度为48.3℃左右，因此降低了反应时的回流温度，从而降低了游离溴离子和甲苯、二甲苯发生取代反应的可能性，即在反应阶段降低了杂质的产生的可能性；而后续的操作中，首先通过加水使得溴离子和氯离子存在于水相，即和产物所在的有机相分离，因此即便后续有加热蒸馏的步骤也将尽可能降低了溴离子或氯离子参与反应并生成杂质的可能性，因此最终获得了高纯度、高收率的10
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甲氧基亚氨基芪。
[0008]在上述方案“所述甲醇和所述苯的体积比为4:(5.5
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6.5)并在步骤S1进行加热回流时维持所述甲醇和所述苯的体积比为4:(5.5
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6.5)”中所记载的“步骤S1进行加热回流时维持所述甲醇和所述苯的体积比为4:(5.5
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6.5)”可以通过持续添加甲醇以保证所述甲醇和所述苯的体积比为4:(5.5
‑
6.5)。
[0009]可选的，所述甲醇和所述苯的体积比为4:(5.8
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6.3)。
[0010]通过采用上述技术方案，进一步优化甲醇和苯的体积比，以使得这二者能更容易发生共沸，更好的实现降低反应温度的目的，从而获得高纯度、高收率的10
‑
甲氧基亚氨基芪。
[0011]可选的，步骤S1的回流时间为10
‑
15h。
[0012]可选的，所述苯甲基取代物为甲苯或二甲苯。
[0013]可选的，所述苯甲基取代物为甲苯时，步骤S2中取有机相蒸馏时包括以下步骤：S21、取有机相，在50
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55℃下减压蒸馏，以去除苯；S22、随后在50
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55℃下减压蒸馏以去除甲苯，得到10
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甲氧基亚氨基芪浓缩液，随后进行后续的冷却结晶步骤。
[0014]通过采用上述技术方案，通过减压蒸馏降低了去除苯和甲苯时的蒸馏温度，降低能耗的同时也降低了杂质产生的可能性，从而在分离纯化阶段保证了高纯度、高收率10
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甲氧基亚氨基芪的生产。
[0015]可选的，所述10,11
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二溴亚氨基二苄和所述碱金属醇盐的重量比为1:(1.2
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3.8)；所述10,11
‑
二溴亚氨基二苄和所述碱金属氢氧化物的重量比为1:(1.2
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3.8)。
[0016]可选的，所述碱金属醇盐为甲醇钾，所述碱金属氢氧化物为氢氧化钾。
[0017]第二方面，本申请提供一种高纯度10
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甲氧基亚氨基芪，采用如下的技术方案：一种高纯度10
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甲氧基亚氨基芪，所述10
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甲氧基亚氨基芪采用上述方法制备得到。
[0018]综上所述，本申请具有以下有益效果：1、本申请在制备10
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甲氧基亚氨基芪时，通过添加合适量的苯，使得甲醇和苯形成共沸体系以降低反应本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种高收率高纯度10
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甲氧基亚氨基芪的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：S1、将10,11
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二溴亚氨基二苄和碱金属醇盐或碱金属氢氧化物、混合溶剂混合后加热回流，回流温度为50
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55℃，随后加水搅拌停止反应；S2、静置分层后取有机相蒸馏、冷却结晶、固液分离并干燥固体得到10
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甲氧基亚氨基芪；所述混合溶剂是甲醇、苯和苯甲基取代物，所述甲醇和所述苯的体积比为4:(5.5
‑
6.5)并在步骤S1进行加热回流时维持所述甲醇和所述苯的体积比为4:(5.5
‑
6.5)，所述甲醇和所述苯甲基取代物的体积比为1:(3
‑
8)，所述10,11
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二溴亚氨基二苄和所述苯甲基取代物的重量体积比为1g:(3
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20)ml。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述甲醇和所述苯的体积比为4:(5.8
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6.3)。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S1的回流时间为10

【专利技术属性】
技术研发人员：徐委岭，谭炳坤，杨栽根，
申请(专利权)人：浙江华洋药业有限公司，
类型：发明
国别省市：