一种苯基取代类化合物、其制备方法及用途技术

技术编号:38098369 阅读:18 留言:0更新日期:2023-07-06 09:14
本发明专利技术属于医药化学领域,具体涉及苯基取代类化合物、其制备方法及其作为参比对照品用于(R)

【技术实现步骤摘要】
一种苯基取代类化合物、其制备方法及用途


[0001]本专利技术属于医药化学领域,具体涉及苯基取代类化合物、其制备方法及其作为参比对照品用于 (R)
‑3‑
(1

(2

(2

甲氧基苯基)
‑2‑
((四氢

2H

吡喃
‑4‑
基)氧基)乙基)
‑5‑
甲基
‑6‑
(噁唑
‑2‑
基)

2,4

二氧代

1,2

二氢噻吩并[2,3

d]嘧啶

3(4H)

基)苯甲酸(又名(R)
‑3‑
(1

(2

(2

甲氧基苯基)
‑2‑
((四氢

2H

吡喃
‑4‑
基)氧基)乙基)
‑5‑
甲基
‑6‑
(噁唑
‑2‑
基)

2,4

二氧代

1,4

二氢噻吩并[2,3

d]嘧啶

3(2H)

基)苯甲酸)原料药质量研究中相关杂质定性和/或定量分析的用途。

技术介绍

[0002]乙酰辅酶A羧化酶(ACC)是催化乙酰辅酶A反应生成丙二酰辅酶A的生物素酶,该催化反应是制约脂肪酸合成第一阶段的限速步骤。在哺乳动物中,ACC以两种组织特异性同功酶的形式存在,其中ACC1主要存在于脂质生成组织,如肝脏和脂肪,而ACC2主要存在于氧化组织,如肝脏、心脏和骨胳肌。ACC1和ACC2是由独立基因编码,虽然呈现不同的细胞分布,但二者共有75%的总体氨基酸序列一致性。在肝脏中,脂肪酸(FA)的合成和伸长是通过ACC1催化乙酰辅酶A生成的丙二酰基辅酶A,从而促使三酸甘油酯形成和极低密度脂蛋白(VLDL)产生。在合成脂肪酸能力有限的心脏和骨胳肌中,由ACC2形成的丙二酰基辅酶A发挥调控FA氧化的功能[Tong L,Harwood HJ Jr.J CellBiochem.2006,99(6):1476

1788.]。
[0003]非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪肝炎(NASH)被认为是肝脏代谢异常的两种表现,是目前最为常见的慢性肝病,而且其发病率正在逐年攀升。其中NASH可能会进一步发展为肝硬化和肝癌,可能引起由肝脏疾病引起的死亡。目前该类疾病缺乏有效的治疗策略,现有治疗药物仍然是以噻唑烷二酮类为代表的胰岛素增敏剂和抗氧化剂(如维生素E),此外包括降脂药物、血管紧张素受体拮抗剂、多不饱和脂肪酸等,治疗效果非常有限。在目前的多项研究中,ACC1和ACC2被认为是有望治疗NAFLD和NASH的药物作用靶点[Geraldine Harriman,Jeremy Greenwood,SatheshBhat,et al.Proc Natl Acad Sci U.S.A.2016,113(13):E1796

E1805.]。
[0004]对于靶向ACC途径的药物研究已有一定进展和研究基础,通过抑制ACC1和ACC2可以抑制肝脏细胞内脂肪的从头(de novo)合成,该治疗方案可显著降低肝脏脂肪含量和硬化程度,同时较早降低肝纤维化标志物水平。另有研究表明,对ACC1和ACC2同时抑制可降低肿瘤组织中重新产生FA的能力,具有抑制肿瘤细胞生长的作用[Svensson RU,Parker SJ,Eichner LJ,et al.Nat Med.2016,22(10): 1108

1119.]。CN201910071777.X公开了式(I)化合物对ACC1和ACC2均具有好的抑制活性,有望成为更优效更安全的治疗脂肪肝、非酒精性脂肪肝肝炎(NASH)等代谢性肝脏疾病的药物。
[0005]
技术实现思路

[0006]式(I)化合物及其衍生物例如式(I)化合物的药学可接受的盐、异构体、晶型或溶剂合物作为原料药可能包含多种来源的杂质,对其成药性、安全性和有效性带来隐患。因此,研究式(I)化合物及其衍生物的杂质或杂质的性质,对这些杂质或杂质进行检测控制具有重大的意义。
[0007]一方面,本专利技术提供了一种式(A)所示的化合物:
[0008][0009]优选地,分离制备的式(A)化合物的纯度至少为90%(根据HPLC判断,面积归一化法)。在一些实施方案中,分离制备的式(A)化合物的纯度至少为93%。在一些实施方案中,分离制备的式(A)化合物的纯度至少为95%。在一些实施方案中,分离制备的式(A)化合物的纯度至少为97%。在另一些实施方案中,分离制备的式(A)化合物的纯度至少为98%。
[0010]另一方面,本专利技术提供式(A)化合物的制备方法,其包括使式(I)的化合物在碱性试剂的作用下发生反应得式(A)化合物的步骤,
[0011][0012]在一些具体的实施方案中,其中所述的碱性试剂包括但不限于氢氧化锂、四丁基氟化铵、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯、碳酸钾或氯化铵。
[0013]在一些具体的实施方案中,根据所述的式(A)的制备方法,其中反应溶剂选自四氢呋喃、水、甲苯、二甲基亚砜、N

甲基吡咯烷酮、N,N

二甲基甲酰胺、乙醇和甲醇中的一种或几种。
[0014]在一些优选的实施例中,根据本专利技术提供的式(A)化合物的制备方法,其中式(I)
与氢氧化锂的摩尔比为约1:2至约1:6,进一步优选为1:3至约1:5,更进一步优选为约1:4。
[0015]另一方面,本专利技术还提供式(A)化合物的纯度测定方法,其特征在于:
[0016]色谱条件为:色谱柱:以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Agilent Eclipse Plus C18,4.6
×
150mm, 3.5μm或效能相当色谱柱);流动相A:0.01mol/L乙酸铵溶液(pH5.0);流动相B:乙腈;柱温:25℃;流速:每分钟1.1mL;检测波长:240nm;稀释液:甲醇

水(60∶40);
[0017]梯度洗脱程序如下:
[0018][0019]测定方法:
[0020]供试品溶液:取化合物适量,精密称定,加甲醇超声溶解并用甲醇

水(60∶40)定量稀释制成每1mL中约含0.5mg的溶液;
[0021]灵敏度溶液:精密称取相应供试品溶液适量,加甲醇

水(60∶40)定量稀释2000倍,制成每1mL 约含0.25μg的溶液;
[0022]精密量取灵敏度溶液、供试品溶液,分别注入液相色谱仪,记录色谱图。灵敏度溶液中主本文档来自技高网
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(A)所示的化合物:2.根据权利要求1所述的式(A)所示的化合物,其中式(A)化合物的纯度至少为90%。3.根据权利要求1所述的式(A)所示的化合物,其中式(A)化合物的纯度至少为95%。4.制备式(A)所示的化合物的方法,包括使(R)
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(1

(2

(2

甲氧基苯基)
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((四氢

2H

吡喃
‑4‑
基)氧基)乙基)
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甲基
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(噁唑
‑2‑
基)

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【专利技术属性】
技术研发人员:储刚金建淋陈志金符伟刘强
申请(专利权)人:南京汇诚制药有限公司
类型:发明
国别省市:

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