本发明专利技术涉及式I化合物，其中：R1如说明书中所定义，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述化合物可用于治疗通过AMPK的激活而改善的病症或病况，特别是作为前药。特别是作为前药。特别是作为前药。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】噻二唑酮衍生物及其作为AMPK激动剂用于治疗糖尿病和相关疾病的用途
[0001]本专利技术涉及新化合物，以及这些化合物在医药中的用途。特别地，本专利技术涉及可用于治疗通过AMP激活蛋白激酶的激活而改善的病症或病况的化合物。
技术介绍
[0002]AMP激活蛋白激酶(AMPK)是一种蛋白激酶，由三个蛋白亚单元组成，被激素、细胞因子、运动和降低细胞能量状态(例如葡萄糖剥夺)的压力激活。AMPK的激活增加了产生5
’‑
三磷酸腺苷(ATP)的过程(例如脂肪酸氧化)，并抑制了其他消耗ATP但对生存来说并不是非常必要的过程，如脂肪酸合成、甘油脂质合成和蛋白质合成。相反，当细胞呈现持续过量的葡萄糖时，AMPK活性降低，脂肪酸合成、甘油脂质合成和蛋白质合成增强。因此AMPK是一种蛋白激酶，它在细胞能量稳态中起着重要作用。因此，AMPK的激活与降糖作用相结合，并触发其他几种生物学效应，包括抑制胆固醇合成、脂肪生成、甘油三酯合成和降低高胰岛素血症(hyperinsulinemia)。
[0003]鉴于上述情况，AMPK是治疗代谢综合征、尤其是2型糖尿病的优选靶标。AMPK还参与许多对多种不同疾病很重要的通路(例如，AMPK还参与许多对CNS病症、纤维化、骨质疏松症、心力衰竭和性功能障碍很重要的通路)。
[0004]AMPK还参与许多对癌症很重要的通路。几种肿瘤抑制剂是AMPK通路的一部分。AMPK充当哺乳动物TOR(mTOR)和EF2通路的负调节因子，这两种通路是细胞生长和增殖的关键调节因子。因此，去调控(deregulation)可能与诸如癌症(以及糖尿病)的疾病有关。因此，AMPK激活剂可作为抗癌药物使用。
[0005]已经表明AMPK激活剂药物(例如二甲双胍(metformin)和4
‑
氯
‑
N
‑
[2
‑
[(4
‑
氯苯基)甲基]‑3‑
氧代
‑
1,2,4
‑
噻二唑
‑5‑
基]苯甲酰胺(即下文的式II化合物))在治疗疼痛方面是有效的。Das及其同事报告称，腰椎间盘穿刺后，用AMPK激活剂药物对小鼠进行损伤后治疗降低机械超敏反应(Das V等人，Reg Anesth Pain Med 2019；0:1
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5.doi:10.1136/rapm
‑
2019
‑
100839)。类似地，Das及其同事还报告称，AMPK激活剂药物的早期治疗减少小鼠术后疼痛模型中的机械超敏反应(Das V等人，Reg Anesth Pain Med 2019；0:1
‑
6.doi:10.1136/rapm
‑
2019
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100651)。这些药物还使背根神经节中的AMPK通路正常化。因此，AMPK激活剂可以用于治疗疼痛，特别是术后疼痛。
[0006]还表明肝脂肪变性可以由AMPK调节(Zhao等人，J.Biol.Chem.2020 295:12279
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12289)。AMPK的激活抑制肝脏中的从头脂肪生成，同时促进脂肪酸氧化(β
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氧化)。AMPK激活还减少脂肪组织中游离脂肪酸的释放，防止肝脂肪变性。据报道，肝脏中AMPK的药理学激活促进对非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的多个方面的有益作用。例如，在鼠科和猿类动物模型中，发现AMPK的激活改善了非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。因此，AMPK激活剂可用于治疗NAFLD和NASH。
[0007]AMPK激活剂的一个实例为4
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氯
‑
N
‑
[2
‑
[(4
‑
氯苯基)甲基]‑3‑
氧代
‑
1,2,4
‑
噻二唑
‑
5
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基]苯甲酰胺(即式II化合物)，其首次公开于WO 2011/004162中。
[0008][0009]作为AMPK激动剂(即AMPK激活剂)，式II化合物可用于治疗通过AMPK的激活而改善的病症或病况。此类化合物可用于治疗心血管疾病(如心力衰竭)、糖尿病肾病(diabetic kidney disease)、2型糖尿病、胰岛素抵抗、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、疼痛、阿片类药物成瘾(opioid addiction)、肥胖、癌症、炎症(包括慢性炎性疾病)、自身免疫性疾病、骨质疏松症和肠病(intestinal disease)。
[0010]尽管许多AMPK激活剂是已知的，但仍需要开发新的化合物来治疗通过AMPK的激活而改善的病症或病况。本专利技术人现在已经发现了在体内代谢形成已知的AMPK激活剂的新化合物，令人惊讶地增强了该AMPK激活剂的生物利用度。还发现所述化合物激活AMPK。
[0011]在本说明书中对明显是先前公开的文件的列出或讨论不应必然被视为承认该文件是现有技术的一部分或是公知常识。
技术实现思路
[0012]在本专利技术的第一方面，提供了式I化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
[0013][0014]其中R1选自
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C(O)
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C2H4‑
CO2H和
‑
PO3H2。
[0015]这些化合物，包括其药学上可接受的盐和溶剂化物，在本文中可称为“本专利技术的化合物”。
[0016]已经发现本专利技术的化合物在体内代谢形成4
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氯
‑
N
‑
[2
‑
[(4
‑
氯苯基)甲基]‑3‑
氧代
‑
1,2,4
‑
噻二唑
‑5‑
基]苯甲酰胺(本文称为式II化合物)，已知其为AMPK激活剂。在这方面，本专利技术的化合物可以被认为是4
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氯
‑
N
‑
[2
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[(4
‑
氯苯基)甲基]‑3‑
氧代
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1,2,4
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噻二唑
‑5‑
基]苯甲酰胺的前药。
[0017]药学上可接受的盐包括碱盐。此类盐可以通过常规方法形成，例如通过本专利技术的化合物的游离酸或磷酸形式与一个或多个当量的适当碱任选地在溶剂中或在该盐不溶于其中的介质中反应，然后使用标准技术(例如在真空中、通过冷冻干燥或通过过滤)去除所述溶剂或所述介质。盐也可以使用本领域技术人员已知的技术来制备，例如通过将盐形式的本专利技术的化合物的抗衡离子用另一抗衡离子交换，例如使用合适的离子交换树脂。
[0018]潜在用途的药学上可接受的盐包括在Berge等人的J.Pharmaceutical Sciences,66:1
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19(1977)中讨论的那些。在一些实本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式I化合物：其中R1选自
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C(O)
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C2H4‑
CO2H和
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PO3H2，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式I化合物是：或其药学上可接受的盐或溶剂化物。3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式I化合物是：或其药学上可接受的盐或溶剂化物。4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述药学上可接受的盐是式I化合物的碱金属盐、碱土金属盐或季铵盐。5.根据权利要求4所述的化合物，其中所述药学上可接受的盐是式I化合物的钠盐或钾盐。6.一种药物制剂，其包含权利要求1至5中任一项所定义的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的赋形剂。7.根据权利要求6所述的药物制剂，其中所述药学上可接受的赋形剂是碱性赋形剂。8.根据权利要求6或权利要求7所述的药物制剂，其中所述药学上可接受的赋形剂选自氧化镁、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁和碳酸钙。9.根据权利要求6至8中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂进一步包含肠溶包衣。10.如权利要求1至5中任一项所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐、或如权利要求6至9中任一项所定义的药物制剂，用于医药。11.如权利要求1至5中任一项所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐、或如权利要求6至9中任一项所定义的药物制剂，用...
【专利技术属性】
技术研发人员：T，
申请(专利权)人：贝塔吉农生物公司，
类型：发明
国别省市：
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