抗人神经降压素受体1抗体及其用途制造技术

一种分离的抗体，包括：一重链可变区(V

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗人神经降压素受体1抗体及其用途


[0001]本专利技术涉及一种抗人神经降压素受体1抗体及其用途。

技术介绍

[0002]本申请案主张2020年6月9日于美国智慧财产局提出之临时申请案第63/036,740号案之优先权，该等申请案之整体内容系合并于此参考。
[0003]单株抗体(mAb)已成为治疗疾病(例如癌症和传染病)以及分子生物学、制药和医学研究等多个领域的重要工具。参见Baert等人，N Engl J Med，2003.348(7):p.601
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8；Cavalli
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Bjorkman等人，Med Oncol，2002.19(4):p.277
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80；以及Plosker和Figgitt，Drugs，2003.63(8):p.803
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43。在过去的十年中，针对不同肿瘤类型中的特定抗原或细胞表面受体的单特异性抗体获得了巨大的成功，并一直处于癌症治疗的最前线。
[0004]抗体
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药物复合体(Antibody
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drug conjugate，ADC)是一类新颖的高效生物制药药物，其是由透过化学连接子(chemical linker)连接到细胞毒性化合物的抗体组成。这些新型靶向药物展示出独特的抗体靶向能力，可使细胞毒性药物对健康和癌组织进行敏感性选择。ADC代表了一种创新的治疗工具，其是由：具有高特异性、特性和抗肿瘤活性且具有癌症特异性但细胞毒性不够的mAb；以及，具有强细胞杀伤活性且因为毒性太大而无法单独使用的细胞毒性小分子药物而组成。至少有5种ADC已获得市场批准，目前有80多种ADC处于临床试验阶段。参见Abdollahpour
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Alitappeh等人，Antibody
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drug conjugates(ADCs)for cancer therapy:Strategies,challenges,and successes.J Cell Physiol,2018。未来随着尖端技术的进步，值得期待ADC将主导抗癌治疗市场。
[0005]神经降压素受体1(NTSR1)的配体、神经降压素(NTS)是一种短肽，存在于神经系统和外周组织中。参见Carraway和Leeman，J Biol Chem,1973.248(19):p.6854
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61。NTS展现出广泛的生物活性，在帕金森氏症(Parkinson
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s disease)和精神分裂症(schizophrenia)的发病机制、多巴胺神经传递的调节、体温过低、抗伤害感受和促进癌细胞生长中具有重要作用。参见Bissette,G.等人，Nature,1976.262(5569):p.607
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9；Carraway和Plona,Peptides,2006.27(10):p.2445
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60；Griebel和Holsboer，Nat Rev Drug Discov，2012.11(6):p.462
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78；Kitabgi,Curr Opin Drug Discov Devel,2002.5(5):p.764
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76；和Schimpff等人，J Neurol Neurosurg Psychiatry，2001.70(6):p.784
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6。已鉴定出三种神经降压素受体(NTSR)。NTSR1和NTSR2属于A类GPCR家族，而NTSR3(也称为SORT1)是具有单个跨膜结构域(transmembrane domain)的分拣蛋白家族(sortilin family)的成员。参见Tanaka等人，Neuron，1990.4(6)：p.847
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54；Chalon等人，FEBS Lett，1996.386(2
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3)：p.91
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4；和Mazella，Cell Signal，2001.13(1)：p.1
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6。大多数已知的NTS效应是透过NTSR1介导的，NTSR1优先透过Gq蛋白发出讯号。参见Kitabgi，Curr Opin Drug Discov Devel，2002.5(5)：p.764
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76。
[0006]神经降压素及其同族受体是在肿瘤形成过程中经常失调的神经肽
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受体复合物。据报导，神经降压素受体1(NTSR1)可以增进侵袭性恶性固态肿瘤的癌症进展，例如间皮瘤、
非小细胞肺癌、肝癌、乳癌和头颈部鳞状细胞上皮瘤。参见Alifano等人，Biochimie，2010.92(2)：p.164
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70；Alifano等人，Clin Cancer Res，2010.16(17)：p.4401
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10；Wu,Z.等人，Cancer Lett，2017.388：p.73
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84；Dupouy等人，PLoS One，2009.4(1)：p.e4223；和Shimizu等人，Int J Cancer，2008.123(8)：p.1816
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23。基于患者组织染色，NTSR1是一种很有前景的非小细胞肺癌和前列腺癌分子标记物。参见He等人，Eur J Nucl Med Mol Imaging.2019 46(10):2199
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2207；和Alifano等人，Clin Cancer Res，2010.16(17)：p.4401
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10。NTSR1活化还会反式活化(transactivate)结肠、前列腺和胰脏癌细胞株中的EGFR受体。参见Amorino等人，Oncogene，2007.26(5)：p.745
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56；以及Muller等人，BMC Cancer，2011.11：p.421。最近，一项全基因组关联分析还揭露，NTSR1可能在非小细胞肺癌(NSCLC)患者的预后中起作用。参见Chang等人，Am J Respir Crit Care Med，2017.195(5)：p.663
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673。NTS和NTSR1在超过50％的肝细胞癌(HCC)中异常表现。NTS或NTSR1 mRNA的表现升高与患者预后不良相关。Wu等人，Cancer Lett，2017.388：p.73
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84。
[0007]因此，NTSR1是癌症治疗的潜在目标。透过抑制NTSR1的活性可以减少致癌症形成和癌症复发。

技术实现思路

[0008]在一态样中，本文描述的是一种分离的抗体，包括：一重链可变区(V
H
)，其与SEQ ID NO:1的胺基酸序列至少75％相同；以及一轻链可变区(V
L
)，其与SEQ ID NO:2的胺基酸序列至少75％相同；其中，该抗体与人神经降压素受体1(hNTSR1)特异性结合。举例而言，抗体可与hNT本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种分离的抗体，包括：一重链可变区(V
H
)，其与SEQ ID NO:1的胺基酸序列至少75％相同；以及一轻链可变区(V
L
)，其与SEQ ID NO:2的胺基酸序列至少75％相同；其中，该抗体与人神经降压素受体1(hNTSR1)特异性结合。2.如权利要求1所述之分离的抗体，其中该抗体包括：重链CDR1:GYTFTSSWIH(SEQ ID NO:3)或GYAFTSSWIH(SEQID NO:4)；重链CDR2:QIRPNSGNTYYNEKFKV(SEQ ID NO:5)；重链CDR3:ARYYYGFDY(SEQ ID NO:6)、ARYHYGFDY(SEQ IDNO:7)、或ARYRYGFDY(SEQ ID NO:8)；轻链CDR1:RSSQSIVHSNGNTYLE(SEQ ID NO:9)；轻链CDR2:KVSNRFS(SEQ ID NO:10)；以及轻链CDR3:FQGSHLPWT(SEQ ID NO:11)或FQGAHLPWT(SEQ IDNO:12)。3.如权利要求2所述之分离的抗体，其中该抗体包括：重链CDR1:GYAFTSSWIH(SEQ ID NO:4)；重链CDR2:QIRPNSGNTYYNEKFKV(SEQ ID NO:5)；重链CDR3:ARYHYGFDY(SEQ ID NO:7)或ARYRYGFDY(SEQ IDNO:8)；轻链CDR1:RSSQSIVHSNGNTYLE(SEQ ID NO:9)；轻链CDR2:KVSNRFS(SEQ ID NO:10)；以及轻链CDR3：FQGAHLPWT(SEQ ID NO:12)。4.如权利要求3所述之分离的抗体，其中该抗体包括：重链CDR1:GYAFTSSWIH(SEQ ID NO:4)；重链CDR2:QIRPNSGNTYYNEKFKV(SEQ ID NO:5)；重链CDR3:ARYHYGFDY(SEQ ID NO:7)；轻链CDR1:RSSQSIVHSNGNTYLE(SEQ ID NO:9)；轻链CDR2:KVSNRFS(SEQ ID NO:10)；以及轻链CDR3:FQGAHLPWT(SEQ ID NO:12)。5.如权利要求4所述之分离的抗体，其中该抗体包括一V
H
序列，其为SEQ ID NO:13之序列；以及一V
L
序列，其为SEQ ID NO:14之序列。6.如权利要求4所述之分离的抗体，其中该抗体包括一V
H
序列，其为SEQ ID NO：15之序列；以及一V
L
序列，其为SEQ ID NO:16之序列。7.如权利要求2所述之分离的抗体，其中该抗体包括：重链CDR1:GYTFTSSWIH(SEQ ID NO:3)；重链CDR2:QIRPNSGNTYYNEKFKV(SEQ ID NO:5)；重链CDR3:ARYHYGFDY(SEQ ID NO:7)或ARYRYGFDY(SEQ IDNO:8)；轻链CDR1:RSSQSIVHSNGNTYLE(SEQ ID NO:9)；轻链CDR2:KVSNRFS(SEQ ID NO:10...

【专利技术属性】
技术研发人员：石全，岳嶽，吴仁煌，胡涵淑，巫佩珊，杨子平，柯屹又，陈炯东，
申请(专利权)人：台湾卫生研究院，
类型：发明
国别省市：