一种２－氯－５－氟吡啶－３－甲酸的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种如式Ｉ所示的２－氯－５－氟吡啶－３－甲酸的制备方法，其包含下列步骤：溶剂中，在钯催化剂的作用下，化合物ＩＩ和甲酸盐进行反应，即可制得化合物Ｉ。本发明专利技术的制备方法使用甲酸盐为还原剂，可以减少现有方法中甲酸对设备的腐蚀，从而改善生产操作环境，而且可以避免使用缚酸剂；合成工艺简单，成本较低，收率较高，可达８０％～９０％，产物纯度也较高，适于进行工业化生产；而且使用优选的溶剂离子液时，对环境友好，后处理简单，且可以重复使用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种如式I所示的2-氯-5-氟吡啶-3-甲酸的制备方法，其包含下列 步骤溶剂中，在钯催化剂的作用下，化合物II和甲酸盐进行反应，即可制得化合物I。 F^/^C02H 曱酸盐/钇催化剂 F\^^C02HCci 、N II I 其中，所述的甲酸盐较佳的为甲酸铵、甲酸钠、甲酸钾、甲酸锂、甲酸铯、甲酸镁和 甲酸钙等中的一种或多种，优选甲酸铵；所述的甲酸盐的用量较佳的为化合物II摩尔量的 1. 5 5倍，更佳的为1. 5 3. 0倍； 所述的溶剂可以为本领域此类反应的常规溶剂，如N， N- 二甲基甲酰胺和/或N， N-二甲基乙酰胺，本专利技术特别优选N， N-二甲基甲酰胺、N， N-二甲基乙酰胺和离子液中的 一种或多种，最佳的为离子液。溶剂的用量为本领域常规用量，当溶剂为离子液时，离子液 与化合物II的体积质量比较佳的为3 10ml/g，更佳的为4. 7 5. 7ml/g ;所述的离子液 可以为现有的所有离子液，较佳的为1-甲基_3-乙基咪唑四氟硼酸盐(BF4)、1-甲 基-3-丁基咪唑四氟硼酸盐(BF4)、1-甲基-3-节基咪唑四氟硼酸盐(BF》、 1-甲基-3-乙基咪唑六氟磷酸盐(PF6)、1-甲基-3-丁基咪唑六氟磷酸盐(PF》 和1-甲基-3-节基咪唑六氟磷酸盐(PF6)等中的一种或多种。 所述的钯催化剂较佳的为氯化钯、溴化钯、碘化钯、硫酸钯、硝酸钯、醋酸钯、三氟醋酸钯、丙酸钯、乙酰丙酸钯、二 (三苯基膦)氯化钯、(三苯基膦)溴化钯、(三苯基膦)醋酸钯和四(三苯基膦)钯等中的一种或多种，还可以是醋酸钯和三苯基膦的混合物；所述的钯催化剂的用量较佳的为化合物II摩尔量的0. 01 0. 1倍，更佳的为0. 04 0. 06倍；所述的反应的温度较佳的为50 12(TC，更佳的为60 IO(TC ;所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，优选5 15小时，更佳的为8 12小时； 本专利技术的制备方法中，在反应完成之后只需要进行简单的后处理如过滤即可得到纯的化合物I。 除特殊说明外，本专利技术涉及的原料和试剂均市售可得。 本专利技术的积极进步效果在于 (1)本专利技术的制备方法中，还原剂为甲酸盐，不仅可以减少现有方法中使用甲酸对 设备的腐蚀，改善生产操作环境，而且可以省去现有方法中使用的价格较贵的缚酸剂三乙 胺。(2)本专利技术的制备方法成本较低，工艺简单，易于操作，且收率较高，可达80% 90% ，产物纯度也较高，不仅适合实验室小规模制备，而且适合工业上大规模生产。 (3)本专利技术的制备方法中，当溶剂优选为离子液时，可以避免使用任何有毒有害的 有机溶剂，对环境友好，且后处理简单，省去了对有毒有害溶剂的蒸馏回收程序，所用离子4液不仅易于回收，且可以重复使用。 具体实施例方式下面用实施例来进一步说明本专利技术，但本专利技术并不受其限制。 实施例1 将加入氯化钯(0. OOlmol)，甲酸铵(0. 12mol) ， 2，6_ 二氯_5_氟吡啶_3_甲酸 (0. lmol)到二甲基甲酰胺(60ml)。然后加热升温到60°C ，搅拌7小时，HPLC跟踪原料完全 消失。冷却到室温，过滤得到目标化合物为浅黄色固体，产率为90% ，纯度99. 6% (HPLC)， 鉴定数据与文献X.Wang(J. Org. Chem. ， 2006， 71， p4021)报道一致。 实施例2 将溴化钯(0. 004mol)，甲酸钠(0. 15mol) ，6- 二氯_5_氟吡啶_3_甲酸(0. lmol) 加入到二甲基甲酰胺(100ml)中。然后加热升温到8(TC，搅拌6小时，HPLC跟踪原料完全 消失。冷却到室温，过滤得到目标化合物为浅黄色固体，产率为88% ，纯度99. 4% (HPLC)。 实施例3 将加入碘化钯(0. 006mol)，甲酸钾(0. 2mo1) ， 2， 6_ 二氯_5_氟吡啶_3_甲酸 (0. lmol)到二甲基乙酰胺(120ml)中。然后加热升温到5(TC，搅拌15小时，HPLC跟踪原 料完全消失。冷却到室温，过滤得到目标化合物为浅黄色固体，产率为84%，纯度98.8% (HPLC)。 实施例4将加入醋酸钯(O.Olmol)，甲酸锂(0. 3mol)，2，6-二氯-5-氟吡啶-3-甲酸 (0. lmol)到二甲基乙酰胺(180ml)，反应瓶中。然后加热升温到10(TC，搅拌6小时，HPLC 跟踪原料完全消失。冷却到室温，过滤得到目标化合物为浅黄色固体，产率为90%，纯度 99.0% (HPLC)。 实施例5 将乙酰丙酸钯 (0. 002mol)，甲酸镁(0. 5mo1) ，二甲基乙酰胺(130ml)， 2，6-二氯-5-氟吡啶-3-甲酸(0. lmol)加入反应瓶中。然后加热升温到ll(TC，搅拌5 小时，HPLC跟踪原料完全消失。冷却到室温，过滤得到目标化合物为浅黄色固体，产率为 87%，纯度99. 3% (HPLC)。 实施例6 将二 (三苯基膦)氯化钯 (0. 0035mol)，甲酸铯(0. 3mol) ， 二甲基 乙酰胺(2101111)，2，6-二氯-5-氟吡啶-3-甲酸(0. lmol)加入反应瓶中。然后加热升温到 12(TC，搅拌5小时，HPLC跟踪原料完全消失。冷却到室温，过滤得到目标化合物为浅黄色 固体，产率为92%，纯度99. 1% (HPLC)。 实施例7 将硫酸钯(0. 005mol)，甲酸牵丐(0. 2mo1) ， 2， 6_ 二氯_5_氟吡啶_3_甲酸(丽210， 0. lmol，21g)加入离子液体1-甲基_3-乙基咪唑四氟硼酸盐(BF》(63ml)中。然后 加热升温到6(TC，搅拌7小时，HPLC跟踪原料完全消失。冷却到室温，过滤得到目标化合 物为浅黄色固体，产率为80%，纯度98.6% (HPLC)，鉴定数据与文献X.Wang(J.Org.Chem.， 2006,71， p4021)报道相同。 实施例8 将硝酸钯(0. 005mol)，甲酸钠(0. 2mol) ， 2， 6_ 二氯_5_氟吡啶_3_甲酸(0. lmol) 加入到离子液体1-甲基-3-丁基咪唑四氟硼酸盐(BF4) (80ml)中。然后加热升温到 8(TC，搅拌5小时，HPLC跟踪原料完全消失。冷却到室温，过滤得到目标化合物为浅黄色固 体，产率为85%，纯度99. 0% (HPLC)。 实施例9将三氟醋酸钯(0. 005mol)，甲酸钾(0. 2mol) ， 2， 6_ 二氯_5_氟吡啶_3_甲酸 (0. lmol)加入到离子液体1-甲基-3-节基咪唑四氟硼酸盐(BF》(98. 7ml)中。然 后加热升温到IO(TC，搅拌5小时，HPLC跟踪原料完全消失。冷却到室温，过滤得到目标化 合物为浅黄色固体，产率为87%，纯度99. 4% (HPLC) 实施例10 将丙酸钯(0. 005mol)，甲酸锂(0. 2mol) ， 2， 6_ 二氯_5_氟吡啶_3_甲酸(0. lmol) 加入到离子液体1-甲基_3-乙基咪唑六氟膦酸盐(PF6) (120ml)，加入反应瓶中。然 后加热升温到6(TC，搅拌7小时，HPLC跟踪原料完全消失。冷却到室温，过滤得到目标化合 物为浅黄色固体，产率为89%，纯度99. 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式Ⅰ所示的２－氯－５－氟吡啶－３－甲酸的制备方法，其特征在于包含下列步骤：溶剂中，在钯催化剂的作用下，化合物Ⅱ和甲酸盐进行反应，即可制得化合物Ⅰ。　　＊＊＊。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：刘国斌，李原强，刘军，
申请(专利权)人：上海开拓者化学研究管理有限公司，上海睿智化学研究有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]