一种２－氯－５－氟吡啶－３－甲酸的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种如式Ｉ所示的２－氯－５－氟吡啶－３－甲酸的制备方法，其包含下列步骤：离子液中，化合物ＩＩ或化合物ＩＩＩ经过本领域常规的此类反应，即可制得化合物Ｉ；其中，Ｒ为Ｃ１～Ｃ６烷硫醇基，优选甲硫醇基。本发明专利技术的制备方法中所用溶剂对环境友好，且后处理简单，成本较低；在优选的制备方法１）中，产物收率较高，可达８０％～９０％，纯度也较高，适于进行工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种药物中间体的制备方法，具体的涉及一种2-氯-5-氟吡啶-3-甲 酸的制备方法。
技术介绍
2-氯-5-氟吡啶-3-甲酸(I)，具有如下结构式 、N八C1I 该化合物是药物合成领域常用的中间体。例如肾素血管紧张系统 (renin-angiotensin system, RAS)治疗药物重要中间体。 目前为止，文献报道2-氯-5-氟吡啶-3_甲酸合成有两种方法。第一种方法是使 用2，6-二氯-5-氟吡啶-3-甲酸为原料，二甲基甲酰胺(DMF)溶剂中，醋酸钯催化下，使用 过量甲酸进行脱氯反应；第二种方法是Abbott公司使用2，6-二氯-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯 为原料，与甲硫醇钠反应，首先生成2-氯-5-氟-6-甲巯基吡啶-3-甲酸甲酯，然后Raney 附催化加氢，脱去甲巯基生成2-氯-5-氟吡啶-3-甲酸，但是未见详细产率报道。到目前 为止本化合物的合成仍未获得令人满意的结果。两种方法具体如下 第一种方法X. Wang (J. Org. Chem. ，2006,71， p4021)报道2， 6_ 二氯_5_氟吡啶_3_甲酸为原 料，二甲基甲酰胺溶剂中以及二甲基乙酰胺，醋酸钯/三苯基膦催化下，使用过量甲酸为还 原剂进行脱氯反应，产率为70% 。本方法使用有毒有害二甲基甲酰胺为溶剂、后续废水产生 量大，含DMF废水处理困难，对环境污染重。 第二种方法M. Winn (J. Med. Chem. ， 1993， 36， p2676)等人报道使用2， 6- 二氯-5-氟吡啶_3_甲酸甲酯为出发原料，与甲硫醇钠反应，首先生成2-氯-5-氟-6-甲巯基吡啶-3-甲酸甲酯， 然后Raney Ni催化加氢，脱去甲巯基生成2_氯_5_氟吡啶_3_甲酸，但是未见报道具体产 率。另外副产物甲硫醇气味异常臭，生产操作环境恶劣，影响员工身体健康，对环境污染严 重。该方法后处理成本高，同样难以进行工业化生产，不能满足医药工业生产对此原料的大量需求。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是为了克服现有的制备2-氯-5-氟吡啶-3-甲酸的 方法中，所用的溶剂有毒有害，会产生难于处理的废液的缺陷，而提供了一种2-氯-5-氟吡 啶-3_甲酸的制备方法。本专利技术的制备方法所用溶剂对环境友好，且后处理简单，成本较低；在优选的制备方法l)中，产物收率较高，可达80% 90%，纯度也较高，适于进行工业 化生产。 本专利技术涉及一种如式I所示的2-氯-5-氟吡啶-3-甲酸的制备方法，其包含下列 步骤离子液中，化合物II或化合物III经过本领域常规的此类反应， 即可制得化合物I ; CO，H I ;C07HC02HIII其中，R为Q C6烷硫醇基，优选甲硫醇基。其中，所述的制备方法较佳的为以下两种方法中的任意一种，优选第一种方法 1)离子液中，化合物II在钯催化剂的作用下和还原剂进行反应，即可制得化合物CC^H 还原剂/把催化剂C02H离子液II I2)离子液中，化合物III在催化剂的作用下进行加氢还原反应，即可制得化合物、催化剂/H2、、离子液III I 其中，R的定义同前所述。 本专利技术中，所述的离子液可以为现有的所有离子液，较佳的为1-甲基_3-乙基咪 唑四氟硼酸盐(BF4)、1-甲基-3-丁基咪唑四氟硼酸盐(BF4)、1-甲基-3-苄基 咪唑四氟硼酸盐(BF4)、l-甲基-3-乙基咪唑六氟磷酸盐(PF6) 、 1-甲基-3-丁 基咪唑六氟磷酸盐(PF6)和1-甲基-3-节基咪唑六氟磷酸盐(PF6)等中的一 种或多种；离子液与化合物II或化合物III的体积质量比较佳的为3 10ml/g，更佳的为 4. 7 5. 7ml/g ; 在上述方法1)中 所述的钯催化剂较佳的为氯化钯、溴化钯、碘化钯、硫酸钯、硝酸钯、醋酸钯、三氟5醋酸钯、丙酸钯、乙酰丙酸钯、二 (三苯基膦)氯化钯、(三苯基膦)溴化钯、(三苯基膦)醋酸钯和四(三苯基膦)钯等中的一种或多种，还可以是醋酸钯和三苯基膦的混合物；所述的钯催化剂的用量较佳的为化合物II摩尔量的0. 01 0. 1倍，更佳的为0. 04 0. 06倍； 所述的还原剂可为本领域此反应路线中常用的还原剂，和钯催化剂配合使用，较佳的为甲酸和/或甲酸盐，优选甲酸盐，所述的甲酸盐优选甲酸铵、甲酸钠、甲酸钾、甲酸锂、甲酸铯、甲酸镁和甲酸钙等中的一种或多种，更佳的为甲酸铵，当还原剂为甲酸盐时，不仅可以减少现有方法中使用甲酸对设备的腐蚀，而且可以省去现有方法中使用缚酸剂三乙胺； 所述的还原剂的用量较佳的为化合物II摩尔量的1. 5 5倍，更佳的为1. 5 3. 0倍； 所述的反应的温度较佳的为50 12(TC，更佳的为60 IO(TC ;所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，优选5 15小时，更佳的为8 12小时。 方法2)中，所述的催化剂为本领域加氢还原常用的催化剂，较佳的为兰尼镍；其它各条件中除用离子液做溶剂外均可为此类反应的常规条件。 本专利技术的制备方法中，在反应完成之后只需要进行简单的后处理如过滤即可得到 纯的化合物I。 本专利技术的化合物III的制备方法，可参照文献J.Med. Chem. ，1993，36，p2676制得。 除特殊说明外，本专利技术涉及的原料和试剂均市售可得。 本专利技术的积极进步效果在于 (1)本专利技术的制备方法以离子液为溶剂，不使用任何有毒有害的有机溶剂，对环境 友好，且后处理简单，省去了对有毒有害溶剂的蒸馏回收程序，所用离子液不仅易于回收， 且可以重复使用。 (2)本专利技术的制备方法成本较低，工艺简单，易于操作，在优选的制备方法1)中， 收率较高，可达80 % 90 % ，纯度也较高，不仅适合实验室小规模制备，而且适合工业上大 规模生产。 (3)本专利技术的优选的制备方法1)中，使用优选的还原剂甲酸盐可以减少现有方法 中使用甲酸对设备的腐蚀，改善生产操作环境，而且可以省去现有方法中使用的缚酸剂三 乙胺。具体实施例方式下面用实施例来进一步说明本专利技术，但本专利技术并不受其限制。 实施例1 将硫酸钯(0. 005mol)，三乙胺(0. 3mo1)，甲酸(0. 2mo1) ， 2， 6_ 二氯_5_氟吡 啶-3-甲酸(丽210,0. lmol，21g)加入离子液体1_甲基-3-乙基咪唑四氟硼酸盐( BF4)(63ml)中。然后加热升温到6(TC，搅拌7小时，HPLC跟踪原料完全消失。冷却到室 温，过滤得到目标化合物为浅黄色固体，产率为80% ，纯度98. 6% (HPLC)，鉴定数据与文献 X.Wang(J. Org. Chem. ， 2006， 71， p4021)报道相同。 实施例2 将硝酸钯(0. 005mol)，三乙胺(0. 3mol)，甲酸(0. 2mol) ， 2， 6_ 二氯_5_氟吡 啶_3-甲酸(0. lmol)加入到离子液体1-甲基-3-丁基咪唑四氟硼酸盐(BF》(80ml) 中。然后加热升温到8(TC，搅拌5小时，HPLC跟踪原料完全消失。冷却到室温，过滤得到目 标化合物为浅黄色固体，产率为85%，纯度99. 0% (HPLC)。 实施例3将三氟醋酸钯(0. 005mol)，三乙胺(0. 3mol)，甲酸(0. 2mol) ， 2， 6_ 二氯_5_氟 吡啶-3本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式Ⅰ所示的２－氯－５－氟吡啶－３－甲酸的制备方法，其特征在于包含下列步骤：离子液中，化合物Ⅱ或化合物Ⅲ经过本领域常规的此类反应即可制得化合物Ⅰ；　　＊＊＊　　其中，Ｒ为Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］烷硫醇基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：刘国斌，李原强，刘军，
申请(专利权)人：上海开拓者化学研究管理有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]