HM30181甲磺酸盐的多晶态制造技术

描述了HM30181的多晶型物、它们的物理性质以及它们的制备方法。质以及它们的制备方法。质以及它们的制备方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】HM30181甲磺酸盐的多晶态
[0001]本申请要求2020年10月30日提交的申请号为63/107720的美国临时专利申请和2020年10月30日提交的申请号为63/107792的临时专利申请的权益。这些和所有其它引用的附加材料在此全部通过引用并入。当通过引用并入的参考文献中的术语的定义或应用与本文提供的该术语的定义不一致或相反时，以本文提供的该术语的定义为准。


[0002]本专利技术的领域为P
‑
糖蛋白抑制剂，特别是HM30181甲磺酸盐(mesylate)。

技术介绍

[0003]
技术介绍
记载了包括有助于理解本专利技术的信息。这并不是承认本文提供的任何信息是现有技术或与目前要求保护的专利技术相关，或者明确或隐含引用的任何出版物是现有技术。
[0004]P
‑
糖蛋白(P
‑
gp)是一种在所有主要属中均有发现的具有广泛的底物特异性的ATP依赖性外排泵蛋白。由于其广泛分布和功能，它被认为是一种主动将毒素转运出细胞的防御机制。在人类中，P
‑
gp可以将底物化合物从肠上皮细胞转运回肠腔，从血脑屏障转运回相邻的毛细血管，从肾的近端小管转运到尿液滤液，以及从肝细胞转运到胆管。
[0005]不幸的是，化疗中使用的许多药物是P
‑
gp的底物。因此，P
‑
gp活性会降低化疗药物的生物利用度和有效性。在这种情况下，使用P
‑
gp抑制剂可以改善对化疗的反应。因此，在过去的30年中，已经开发了许多药学上有用的P
‑
gp抑制剂(例如胺碘酮(amiodarone)、克拉霉素(clarithromycin)、环孢菌素(cyclosporin)、秋水仙碱(colchicine)、地尔硫卓(diltiazem)、红霉素(erythromycin)、非洛地平(felodipine)、酮康唑(ketoconazole)、兰索拉唑(lansoprazole)、奥美拉唑(omeprazole)、硝苯地平(nifedipine)、帕罗西汀(paroxetine)、利血平(reserpine)、沙奎那韦(saquinavir)、舍曲林(sertraline)、奎尼丁(quinidine)、他莫昔芬(tamoxifen)、维拉帕米(verapamil)和度洛西汀(duloxetine))。
[0006]HM30181甲磺酸盐是第三代P
‑
gp抑制剂，已被研究用于紫杉醇。HM30181甲磺酸盐选择性抑制肠上皮中的P
‑
gp，改善口服化疗药物的吸收，而不增加穿过血脑屏障的潜在有害转运。HM30181甲磺酸盐的结构如下所示。
[0007][0008]然而，口服HM30181甲磺酸盐的药代动力学、生物利用度和副作用发生率并不理想。
[0009]因此，仍需要在施用时可提供改善的吸收、改善的药代动力学和/或减少的副作用的HM30181甲磺酸盐的多晶态(polymorphisms)。

技术实现思路

[0010]本专利技术主题提供了HM31081甲磺酸盐的多晶态、其制备和表征方法及其使用方法。
[0011]本专利技术构思的一个实施方案是包含HM30181甲磺酸盐的结晶或部分结晶形式的组合物，其中结晶或部分结晶形式包括多晶型物B、多晶型物C、多晶型物D、多晶型物E、多晶型物F、多晶型物G、多晶型物H、多晶型物I、多晶型物J、多晶型物K、多晶型物L、多晶型物M和/或多晶型物N。在一些这样的实施方案中，结晶或部分结晶形式是多晶型物B，并且具有对应于图40的X射线衍射图和约159.92℃的吸热峰。在一些这样的实施方案中，结晶或部分结晶形式是多晶型物C型，并且具有对应于图42的X射线衍射图和约159.6℃的吸热峰。在一些这样的实施方案中，结晶或部分结晶形式是多晶型物C型，并且该结晶形式的X射线衍射图的2θ最大值在约6.4
°
和约8.0
°
处。在一些这样的实施方案中，结晶或部分结晶形式是多晶型物C型，并且晶胞的体积为约其中a为约b为约c为约α为约52
°
，β为约62
°
，以及γ为约90
°
。在一些这样的实施方案中，结晶或部分结晶形式是多晶型物C，并且具有对应于图42的X射线衍射图和约159.60℃的吸热峰，并且可以为一水合物。在一些这样的实施方案中，结晶或部分结晶形式是多晶型物D，并且具有对应于图45的X射线衍射图和约66.97℃的吸热峰。在一些这样的实施方案中，结晶或部分结晶形式是多晶型物E，并且具有对应于图47的X射线衍射图和约154.42℃的吸热峰，并且可以包括DMA。在一些这样的实施方案中，结晶或部分结晶形式是多晶型物E型，并且具有对应于图47的X射线衍射图和约154.4℃的吸热峰。在一些这样的实施方案中，结晶或部分结晶形式是多晶型物E型，并且其X射线衍射图的2θ最大值在约4.2
°
、约10.4
°
、约10.7
°
、约14.7
°
、约16.8
°
、约21
°
、约23.8
°
、约26.6
°
和约27.7
°
处。在一些这样的实施方案中，结晶或部分结晶形式是多晶型物E型，并且晶胞的体积为约其中a为约b为约c为约α为约75
°
，β为约80
°
，γ为约110
°
。在一些这样的实施方案中，结晶或部分结晶形式是多晶型物F，并且具有对应于图50的X射线衍射图和约148.41℃的吸热峰，并且可以包括DMF。在一些这样的实施方案中，结晶或部分结晶形式是多晶型物G，并且具有对应于图53的X射线衍射图和约69.02℃的吸热峰。在一些这样的实施方案中，结晶或部分结晶形式是多晶型物H，并且具有对应于图55的X射线衍射图和约126.52℃的吸热峰。在一些这样的实施方案中，结晶或部分结晶形式是多晶型物I，并且具有对应于图57的X射线衍射图。在一些这样的实施方案中，结晶或部分结晶形式是多晶型物J，并且具有对应于图58的X射线衍射图。在一些这样的实施方案中，结晶或部分结晶形式是多晶型物K，并且具有对应于图60的X射线衍射图。在一些这样的实施方案中，结晶或部分结晶形式为多晶型物L，并且具有对应于图61的X射线衍射图。在一些这样的实施方案中，结晶或部分结晶形式是多晶型物M，并且具有对应于图62的X射线衍射图。在一些这样的实施方案中，结晶或部分结晶形式是多晶型物N，具有对应于图63的X射线衍射图和约159℃和约188℃的吸热峰，并且可以包括甲醇。
[0012]本专利技术构思的另一个实施方案是抑制P
‑
糖蛋白活性的方法，通过将P
‑
糖蛋白与至少一种如上所述的HM30181甲磺酸盐的结晶或部分结晶形式以抑制P
‑
糖蛋白活性的有效量
接触来进行。
[001本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种包含HM30181甲磺酸盐的结晶形式或部分结晶形式的组合物，其中所述结晶或部分结晶形式包含多晶型物B、多晶型物C、多晶型物D、多晶型物E、多晶型物F、多晶型物G、多晶型物H、多晶型物I、多晶型物J、多晶型物K、多晶型物L、多晶型物M和多晶型物N中的至少一种。2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述结晶形式或部分结晶形式为多晶型物B，且其中所述结晶形式具有对应于图40的X射线衍射图，且在约159.92℃处具有吸热峰。3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述结晶形式或部分结晶形式为C型多晶型物，且其中所述结晶形式具有对应于图42的X射线衍射图，且在约159.6℃处具有吸热峰。4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述结晶形式或部分结晶形式为C型多晶型物，并且其中所述结晶形式的X射线衍射图包含2θ最大值为约6.4
°
和约8.0
°
。5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述结晶形式或部分结晶形式为C型多晶型物，且其中所述结晶形式包含体积为约的晶胞，且其中a为约b为约C为约α为约52
°
，β为约62
°
，以及γ为约90
°
。6.根据权利要求6所述的组合物，其中所述结晶形式包含HM30181甲磺酸盐的一水合物。7.根据权利要求1所述的组合物，其中所述结晶形式或部分结晶形式为多晶型物D，且其中所述结晶形式具有对应于图45的X射线衍射图，且在约66.97℃处具有吸热峰。8.根据权利要求1所述的组合物，其中所述结晶形式或部分结晶形式为多晶型物E，且其中所述结晶形式具有对应于图47的X射线衍射图，且在约154.42℃处具有吸热峰。9.根据权利要求9所述的组合物，其中所述结晶形式或部分结晶形式包含DMA。10.根据权利要求1所述的组合物，其中所述结晶形式或部分结晶形式为E型多晶型物，且其中所述结晶形式的X射线衍射图包含2θ最大值为约4.2
°
、约10.4
°
、约10.7
°
、约14.7
°
、约16.8
°
、约21
°
、约23.8
°
、约26.6
°
和约27.7
°
。11.根据权利要求1所述的组合物，其中所述结晶形式或部分结晶形式为E型多晶型物，且其中所述结晶形式包含体积为约的晶胞，且其中a为约b为约c为约α为约75
°
，β为约80
°
，以及γ为约110
°
。12.根据权利要求1所述的组合物，其中所述结晶形式或部分结晶形式为多晶型F...

【专利技术属性】
技术研发人员：萨米尔，
申请(专利权)人：艾斯尼克斯研发有限责任公司，
类型：发明
国别省市：