杂环GLP-1激动剂制造技术

技术编号：38085708 阅读：17 留言：0更新日期：2023-07-06 08:53

本公开文本涉及式(I)的GLP

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【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】杂环GLP
‑
1激动剂
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年9月10日提交的国际专利申请号PCT/CN2020/0114319的权益，将其通过引用以其整体并入本文。

[0003]本公文本涉及GLP
‑
1激动剂、药物组合物及其使用方法。

技术介绍

[0004]包括胰高血糖素样肽
‑
1(GLP
‑
1)及葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)的肠促胰岛素代谢激素在葡萄糖稳态的调节中很重要。靶向此肠肽家族的药物诸如GLP
‑
1激动剂已显示抑制胰高血糖素的产生、降低胃运动以及增加饱腹感。
[0005]糖尿病是指一组以持续性高血糖症为特征的代谢障碍。最常见的形式2型糖尿病(T2DM)是一种占糖尿病病例的超过90％的获得性病症。典型的发作出现在肥胖的成人或否则久坐的成人中并且开始出现胰岛素抵抗。尽管改变生活方式可以有效控制这种障碍，但可能需要T2DM患者服用抗糖尿病药物，包括二肽基肽酶4抑制剂、SGLT2抑制剂及磺酰脲类等药物。
[0006]在健康个体中，肠促胰岛素激素葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)和胰高血糖素样肽1(GLP
‑
1)提供了对葡萄糖摄入的胰岛素分泌反应的串联调节。虽然在T2DM的病例中这种肠促胰岛素效应显著减弱(若存在)，但GLP
‑
1仍保留促胰岛素的特性，即使对GIP的内分泌胰腺反应被有效地终止也是如此。因此，肠促胰岛素模拟物以及其...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：环A是C6‑
10
芳基、C5‑
10
环烷基、5
‑
10元杂环基或5
‑
10元杂芳基，其各自任选地被1
‑
5个各自独立地选自以下的取代基取代：卤代基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基和C1‑6烷氧基；R1、R2和R3各自独立地选自H和任选地被1
‑
6个各自独立地选自卤代基、
‑
OH和C1‑6烷氧基的取代基取代的C1‑6烷基；L1选自：
‑
C(＝O)
‑
、
‑
CH2‑
、
‑
CH(C1‑6烷基)
‑
和
‑
S(＝O)2；环B选自：其中bb表示与L1的附接点；R4、R5、R6和R7独立地选自：H、卤代基和C1‑6烷基；L3是键或C1‑3亚烷基；L4是键或C1‑5亚烷基；R
8a
和R
8b
独立地选自：H和任选地被一个或多个独立地选自卤代基和C3‑
15
环烷基的取代基取代的C1‑6烷基；或R
8a
和R
8b
连同各自所附接的碳原子一起形成任选地被1
‑
3个独立地选择的C1‑6烷基取代的C3‑
15
环烷基环，其中所述C1‑6烷基任选地被1
‑
6个独立地选择的R
f
取代；R9选自：C(＝O)OH、C(＝O)(OC1‑6烷基)、C(＝O)NR
9a
R
9b
、(IX
‑
1)、(IX
‑
2)、(IX
‑
3)和(IX
‑
4)：R
9a
是H或C1‑6烷基；R
9b
是H、C1‑6烷基、C(＝O)(C1‑6烷基)、S(O)0‑2(C1‑6烷基)或氰基；R
9c
、R
9d
、R
9e
、R
9f
和R
9g
各自独立地选自：H；任选地被1
‑
6个独立地选择的卤代基和C1‑6烷氧基取代的C1‑6烷基；和C(＝O)(C1‑6烷基)；环C选自3
‑
12元杂环基；C3‑
10
环烷基；和5
‑
10元杂芳基，其各自任选地被1
‑
3个R
Ca
取代；
每个R
Ca
独立地选自：卤代基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基和NR
c
R
d
；或者在相同或不同环原子上的一对R
Ca
连同各自所附接的一个或多个环原子一起形成包含3
‑
8个环原子的碳环；L2选自：其中aa表示与Q的附接点；n1是1
‑
3的整数；L
2A
是键或C1‑
10
亚烷基；R
La
选自H、C1‑6烷基和C(＝O)(C1‑6烷基)；R
Lb
和R
Lc
中的每一个独立地选自：H和C1‑6烷基；Q选自：C1‑
10
烷基；C3‑
15
环烷基；3
‑
12元杂环基；5
‑
10元杂芳基；和C6‑
10
芳基，其各自任选地被1
‑
6个独立地选择的R
Q
取代；每个R
Q
独立地选自：(a)卤代基；(b)氰基；(c)OH或氧代基；(d)
‑
NR
c
R
d
；(e)
‑
C(＝O)NR
c
R
d
或
‑
S(O)2NR
c
R
d
；(f)
‑
S(＝O)0‑2R
e
；(g)任选地被1
‑
6个独立地选择的R
f
取代的C1‑6烷基；(h)任选地被1
‑
6个独立地选择的R
f
取代的C1‑6烷氧基；(i)任选地被1
‑
6个独立地选择的R
g
取代的3
‑
12元杂环基；(j)任选地被1
‑
6个独立地选择的R
g
取代的C6‑
10
芳基；(k)任选地被1
‑
6个独立地选择的R
g
取代的5
‑
10元杂芳基；(l)任选地被1
‑
6个独立地选择的R
g
取代的C3‑8环烷基；(m)
‑
P(＝O)R
a
R
b
；和(n)
‑
(CR
h
R
h
)
q1
‑
S(O)2‑
L
e
‑
R
e
，其中q1是1、2或3；R
a
和R
b
独立地选自任选地被1
‑
6个各自独立地选自C1‑6烷氧基、C3‑6环烷基和卤代基的取代基取代的C1‑6烷基；任选地被1
‑
3个各自独立地选自C1‑3烷基和卤代基的取代基取代的C3‑6环烷基；和任选地被1
‑
3个独立地选择的C1‑3烷基取代的C6‑
10
芳基；或R
a
和R
b
连同各自所附接的磷原子一起形成包含5
‑
8个环原子的环，其中0
‑
2个环原子(除附接至R
a
和R
b
的磷之外)是各自独立地选自O、S和N的杂原子，其中所述环任选地被1
‑
3个独立地选择的C1‑6烷基取代；每个R
c
和R
d
独立地选自：H、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C(＝O)(C1‑6烷基)、C(＝O)(C3‑6环烷基)、C(＝O)O(C1‑6烷基)、S(O)1‑2(C1‑6烷基)和S(O)1‑2(C3‑6环烷基)，其中所述C1‑6烷基、C(＝O)(C1‑6烷基)、C(＝O)(C3‑6环烷基)、C(＝O)O(C1‑6烷基)、S(O)1‑2(C1‑6烷基)和S(O)1‑2(C3‑6环
烷基)各自任选地被1
‑
6个独立地选自
‑
OH、卤代基和C1‑6烷氧基的取代基取代；R
e
是H，或R
e
选自：C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C3‑6环烷基和3
‑
8元杂环基，其各自任选地被1
‑
3个各自独立地选自以下的取代基取代：卤代基、氰基、C1‑3烷基、C1‑3卤代烷基、
‑
OH、NH2、NH(C1‑3烷基)、N(C1‑3烷基)2、C1‑3烷氧基和C1‑3卤代烷氧基；L
e
是键、NR
c
或O；每个R
f
独立地选自卤代基、
‑
OH、NR
c
R
d
、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基和任选地被1
‑
4个各自独立地选自
‑
OH、C1‑6烷基和3
‑
12元杂环基的取代基取代的3
‑
12元杂环基；每个R
g
独立地选自：C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、NR
c
R
d
、氰基、卤代基、C3‑6环烷基和任选地被一个或多个各自独立地选自C1‑6烷基和C(＝O)C1‑6烷基的取代基取代的3至12元杂环基；并且每次出现的R
h
独立地选自：H、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑6环烷基和卤代基；或在相同或不同碳原子上的一对R
h
连同连接这对R
h
的一个或多个碳原子形成C3‑6环烷基或4
‑
8元杂环基，其各自任选地被1
‑
3个各自独立地选自以下的取代基取代：卤代基、氰基、C1‑3烷基、C1‑3卤代烷基、
‑
OH、C1‑3烷氧基和C1‑3卤代烷氧基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中Q选自：C3‑
15
环烷基；3
‑
12元杂环基；5
‑
10元杂芳基；和C6‑
10
芳基，其各自任选地被1
‑
6个独立地选择的R
Q
取代。3.根据权利要求1
‑
2中任一项所述的化合物，其中Q选自：5
‑
10元杂芳基和C6‑
10
芳基，其各自任选地被1
‑
6个独立地选择的R
Q
取代。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物，其中Q是任选地被1
‑
6个独立地选择的R
Q
取代的5
‑
10元杂芳基。5.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的化合物，其中Q是任选地被1
‑
6个独立地选择的R
Q
取代的9
‑
10元杂芳基。6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的化合物，其中Q是任选地被1
‑
6个独立地选择的R
Q
取代的9元杂芳基。7.根据权利要求1
‑
6中任一项所述的化合物，其中Q是任选地被1
‑
2个独立地选择的R
Q
取代的9元杂芳基。8.根据权利要求1
‑
6中任一项所述的化合物，其中Q是其中：Q1是NH或NR
Q
；Q2和Q3各自独立地是N、CH或CR
Q
；Q4、Q5、Q6和Q7中的一个是与L2键合的碳原子；并且Q4、Q5、Q6和Q7中的其他三个各自独立地是N、CH或CR
Q
。9.根据权利要求1
‑
6或8中任一项所述的化合物，其中Q是其中：Q1是NH或NR
Q
；Q2和Q3各自独立地是N、CH或CR
Q
；Q4、Q5、Q6和Q7中的一个是与L2键合的碳原子；并且Q4、Q5、Q6和Q7中的其他三个各自独立地是CH或CR
Q
。
10.根据权利要求1
‑
6或8
‑
9中任一项所述的化合物，其中Q是其中：Q1是NH或NR
Q
；Q2和Q3各自独立地是N、CH或CR
Q
；并且n1是0或1。11.根据权利要求1
‑
6或8
‑
10中任一项所述的化合物，其中Q是其中：Q1是NH或NR
Q
；并且n1是0或1。12.根据权利要求8
‑
11中任一项所述的化合物，其中Q1是NH。13.根据权利要求8
‑
11中任一项所述的化合物，其中Q1是NR
Q
。14.根据权利要求8
‑
13中任一项所述的化合物，其中存在两个R
Q
，并且这两个R
Q
中的至少一个附接至6元环。15.根据权利要求1
‑
6或8
‑
11中任一项所述的化合物，其中Q是其中n1是0或1。16.根据权利要求1
‑
6、8
‑
11或15中任一项所述的化合物，其中Q是其中n1是0或1。17.根据权利要求10
‑
13或15
‑
16中任一项所述的化合物，其中n1是0。18.根据权利要求10
‑
13或15
‑
16中任一项所述的化合物，其中n1是1。19.根据权利要求1
‑
6、8
‑
11或15
‑
16中任一项所述的化合物，其中Q是20.根据权利要求1
‑
6、8
‑
11或15
‑
16中任一项所述的化合物，其中Q是21.根据权利要求1
‑
20中任一项所述的化合物，其中当存在至少一个R
Q
时，一个R
Q
选自：
(a)卤代基；(b)氰基；(c)OH；(d)
‑
NR
c
R
d
；(e)
‑
C(＝O)NR
c
R
d
或
‑
S(O)2NR
c
R
d
；(f)
‑
S(＝O)0‑2R
e
；(g)任选地被1
‑
6个独立地选择的R
f
取代的C1‑6烷基；(h)任选地被1
‑
6个独立地选择的R
f
取代的C1‑6烷氧基；(i)任选地被1
‑
6个独立地选择的R
g
取代的3
‑
12元杂环基；(j)任选地被1
‑
6个独立地选择的R
g
取代的C6‑
10
芳基；(k)任选地被1
‑
6个独立地选择的R
g
取代的5
‑
10元杂芳基；(l)任选地被1
‑
6个独立地选择的R
g
取代的C3‑8环烷基；(m)P(＝O)R
a
R
b
；和(n)
‑
(CR
h
R
h
)
q1
‑
S(O)2‑
L
e
‑
R
e
，其中q1是1、2或3；并且每个剩余的R
Q
当存在时独立地选自：卤代基、氰基、OH、C1‑6烷基和C1‑6烷氧基。22.根据权利要求1
‑
21中任一项所述的化合物，其中当存在至少一个R
Q
时，一个R
Q
选自：(a)卤代基；(b)氰基；(c)OH；(d)
‑
NR
c
R
d
；(e)
‑
C(＝O)NR
c
R
d
或
‑
S(O)2NR
c
R
d
；(f)
‑
S(＝O)0‑2R
e
；(g)任选地被1
‑
6个独立地选择的R
f
取代的C1‑6烷基；和(h)任选地被1
‑
6个独立地选择的R
f
取代的C1‑6烷氧基；并且每个剩余的R
Q
当存在时是独立地选择的卤代基。23.根据权利要求1
‑
22中任一项所述的化合物，其中当存在至少一个R
Q
时，一个R
Q
是任选地被1
‑
6个独立地选择的R
f
取代的C1‑6烷基；并且每个剩余的R
Q
当存在时是独立地选择的卤代基。24.根据权利要求1
‑
23中任一项所述的化合物，其中当存在至少一个R
Q
时，一个R
Q
是任选地被1
‑
6个独立地选择的R
f
取代的C1‑3烷基；并且每个剩余的R
Q
当存在时是氟。25.根据权利要求1
‑
24中任一项所述的化合物，其中当存在至少一个R
Q
时，一个R
Q
是未经取代的C1‑3烷基；并且每个剩余的R
Q
当存在时是氟。26.根据权利要求1
‑
25中任一项所述的化合物，其中当存在至少一个R
Q
时，一个R
Q
是甲基；并且每个剩余的R
Q
当存在时是氟。27.根据权利要求21
‑
26中任一项所述的化合物，其中第一个定义的R
Q
附接至环氮。28.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物，其中Q是任选地被1
‑
6个独立地选择的R
Q
取代的C6‑
10
芳基。29.根据权利要求1
‑
3或28中任一项所述的化合物，其中Q是任选地被1
‑
6个独立地选择的R
Q
取代的苯基。
30.根据权利要求1
‑
3或28
‑
29中任一项所述的化合物，其中Q是任选地被1
‑
2个独立地选择的R
Q
取代的苯基。31.根据权利要求1
‑
3或28
‑
29中任一项所述的化合物，其中Q是任选地被1
‑
2个独立地选择的R
Q
取代的苯基。32.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物，其中Q是：其中Y1、Y2、Y4和Y5各自独立地是N、CH或CR
Q
。33.根据权利要求32所述的化合物，其中Y1、Y2、Y4和Y5各自独立地是CH或CR
Q
。34.根据权利要求1
‑
3或28
‑
33中任一项所述的化合物，其中Q是其中m1是0、1或2。35.根据权利要求32
‑
34中任一项所述的化合物，其中在L2的对位的R
Q
选自：(e)
‑
C(＝O)NR
c
R
d
或
‑
S(O)2NR
c
R
d
；(f)
‑
S(＝O)0‑2R
e
；(m)P(＝O)R
a
R
b
；和(n)
‑
(CR
h
R
h
)
q1
‑
S(O)2‑
L
e
‑
R
e
。36.根据权利要求32
‑
35中任一项所述的化合物，其中在L2的对位的R
Q
是
‑
P(＝O)R
a
R
b
。37.根据权利要求32
‑
36中任一项所述的化合物，其中R
a
和R
b
是独立地选择的C1‑6烷基，其任选地被1
‑
6个各自独立地选自C1‑6烷氧基、C3‑6环烷基和卤代基的取代基取代。38.根据权利要求32
‑
37中任一项所述的化合物，其中R
a
和R
b
是独立地选择的C1‑6烷基，其任选地被1
‑
2个各自独立地选自C1‑6烷氧基、C3‑6环烷基和卤代基的取代基取代。39.根据权利要求32
‑
38中任一项所述的化合物，其中R
a
和R
b
是独立地选择的C1‑3烷基，其任选地被1
‑
2个独立地选择的卤代基取代。40.根据权利要求32
‑
39中任一项所述的化合物，其中R
a
和R
b
是独立地选择的未经取代的C1‑3烷基。41.根据权利要求32
‑
40中任一项所述的化合物，其中R
a
和R
b
各自是乙基。42.根据权利要求32
‑
41中任一项所述的化合物，其中m1是1。43.根据权利要求32
‑
42中任一项所述的化合物，其中Q是44.根据权利要求43所述的化合物，其中在L2的间位的R
Q
是
‑
NR
c
R
d
。45.根据权利要求44所述的化合物，其中每个R
c
和R
d
独立地选自：H、C1‑6烷基、C(＝O)
(C1‑6烷基)，其中所述C1‑6烷基和C(＝O)(C1‑6烷基)各自任选地被1
‑
6个独立地选自
‑
OH、卤代基和C1‑6烷氧基的取代基取代。46.根据权利要求44或45所述的化合物，其中每个R
c
和R
d
独立地选自：H、C1‑6烷基、C(＝O)(C1‑6烷基)，其中所述C1‑6烷基和C(＝O)(C1‑6烷基)各自任选地被1
‑
6个独立地选自
‑
OH、卤代基和C1‑6烷氧基的取代基取代。47.根据权利要求44
‑
46中任一项所述的化合物，其中每个R
c
和R
d
独立地选自H和C1‑6烷基，其中所述C1‑6烷基任选地被1
‑
6个独立地选自
‑
OH、卤代基和C1‑6烷氧基的取代基取代。48.根据权利要求44
‑
47中任一项所述的化合物，其中每个R
c
和R
d
独立地选自H和C1‑3烷基。49.根据权利要求44
‑
48中任一项所述的化合物，其中R
c
和R
d
中的一个是H，并且R
c
和R
d
中的另一个是C1‑3烷基。50.根据权利要求44
‑
49中任一项所述的化合物，其中R
c
和R
d
中的一个是H，并且R
c
和R
d
中的另一个是甲基。51.根据权利要求1
‑
50中任一项所述的化合物，其中R1、R2和R3是H。52.根据权利要求1
‑
50中任一项所述的化合物，其中R1和R2是H；并且R3是C1‑6烷基。53.根据权利要求52所述的化合物，其中R3是甲基。54.根据权利要求1
‑
53中任一项所述的化合物，其中L2是55.根据权利要求1
‑
54中任一项所述的化合物，其中环A是C6‑
10
芳基或5
‑
10元杂芳基，其各自任选地被1
‑
4个各自独立地选自以下的取代基取代：卤代基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基和C1‑6烷氧基。56.根据权利要求1
‑
55中任一项所述的化合物，其中环A是苯基或吡啶基，其各自任选地被2
‑
4个各自独立地选自以下的取代基取代：卤代基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基和C1‑6烷氧基。57.根据权利要求56所述的化合物，其中环A是苯基，其任选地被2
‑
4个各自独立地选自卤代基和C1‑6烷基的取代基取代。58.根据权利要求56或57所述的化合物，其中环A是其中R
AA
、R
AB
和R
AC
独立地是卤代基或C1‑6烷基。59.根据权利要求1
‑
56或58中任一项所述的化合物，其中环A是吡啶基，其任选地被2
‑
4个各自独立地选自卤代基和C1‑6烷基的取代基取代。60.根据权利要求1
‑
59中任一项所述的化合物，其中L1是C(＝O)。
61.根据权利要求1
‑
60中任一项所述的化合物，其中环B...

【专利技术属性】
技术研发人员：孟庆华，邢唯强，张海珍，林熹晨，雷晖，A，
申请(专利权)人：加舒布鲁姆生物公司，
类型：发明
国别省市：

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