纳米碳酸钙肠溶生物粘附片及其制备方法技术

本发明专利技术属药物制剂技术领域。本发明专利技术提供了一种纳米碳酸钙肠溶生物粘附片及其制备方法，其中所述肠溶生物粘附片由下列成分组成：ａ）由纳米碳酸钙和可用辅料组成的片芯；ｂ）由聚丙烯酸树脂类肠溶材料和可药用辅料组成的肠溶包衣层，其中片芯有生物粘附型和崩解型两种处方颗粒组成。本发明专利技术制备的纳米碳酸钙肠溶生物粘附片兼具定位、速崩和生物粘附特征，能使主药在胃中不释放，进入十二指肠后包衣层迅速去除，片芯中崩解型颗粒促使片芯快速崩解，使生物粘附型颗粒长时间粘附于小肠上段，发挥阻断铅肠肝循环的作用；另外，该纳米碳酸钙肠溶生物粘附片体外释放效果和稳定性都很好，可以开发成为新型驱铅药物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属药物制剂
，涉及一种纳米碳酸钙的肠溶生物粘附片及其制备方法， 用于作为治疗和预防铅中毒的药物。
技术介绍
慢性铅中毒在我国现阶段是一种职业病和流行病，现代城市化和工业化对环境的污 染，使人们血铅水平普遍偏高。流行病学调査显示，我国儿童有1亿以上血铅水平超标， 铅超标可造成体内多个器官和组织受到损伤，主要包括中枢神经系统、造血系统、肝脏 和肾脏等，严重地影响人们的身心健康，尤其对儿童的体格生长、心理成熟、智力发育和 学习行为影响更为严重。目前，临床驱铅药物多为络合剂类药物如DMSA和EDTA等，即利用络合剂与铅离子 形成水溶性的铅络合物再通过肾脏排泄，这类药物为驱铅最常用也最有效的方法。其疗效 确切，但存在明显的缺点1毒副作用大；2选择性差，络合剂在驱铅的同时，也带走了 机体内必需的微量元素；3此类药物多局限于注射给药，用药不便，费用较高；4慢性肾 病、慢性肾脏清除率降低者效果差。而传统的中医药驱铅存在疗效时间长，机理不清的缺 点。鉴于以上原因，本专利技术的目的是开发一种新型的口服驱铅药物。 本专利技术的目的是这样来实现的-根据铅的体内动力学特征，肝脏分泌铅的能力特别强，胆汁中铅的浓度是血液中的几 十倍，但又经肠-肝循环重吸收入血，铅自然排出体外的量很少。因此，本专利技术的原理是利 用CO,与肠道释放的铅进行置换反应而形成极难溶的碳酸铅，阻断铅在肠道的肠肝循环， 可以有效地从粪便排出胆汁分泌的铅，而组织中的铅又会根据体内平衡进入血液和肝脏， 进而又从胃肠道排出，最终达到驱除机体中铅的目的。与普通碳酸钙相比，纳米碳酸钙具 有粒子细、比表面积大、晶形好、白度较高等优点，因此本专利技术将纳米碳酸钙作为主药， 开发其成为一种新型的口服治疗和预防铅中毒的药物。普通钙剂包括碳酸钙具有预防铅中毒的功能，其作用机制在于,C^+与Pl^+的竞争性拮 抗作用，该类制剂通过增加C^+在小肠上端的吸收量而竞争性拮抗PP+的吸收，使pp+吸 收进入人体的量减少，最终达到预防铅中毒的功能，然而，其对于血铅水平已较高的患者 没有显著驱除和治疗作用，因此，普通钙剂包括碳酸钙不能作为铅中毒的治疗药物。而本专利技术要求发挥作用的是co,基团，且其最大优势在于不必吸收就可通过阻断铅 的肠肝循环而起到驱除和治疗铅中毒的作用。基于co^在胃中能与胃酸反应产生co2， 使起阻断铅肠肝循环作用的cof得不到保护，因此本专利技术利用肠溶包衣材料对其进行包 衣可以避免co,在胃中的分解。另外由于药物通过小肠上段速度较快，而难溶盐沉淀置换反应速率较慢，因此本专利技术将纳米碳酸钙制备成肠溶生物粘附片，使其在进入十二指肠 后包衣层迅速去除，片芯快速崩解，处方中的生物粘附型颗粒能长时间粘附于小肠上段， 延长纳米碳酸钙与铅的置换反应时间，最大化地发挥纳米碳酸钙阻断铅肠肝循环的作用， 起到治疗和预防铅中毒的效果。故本专利技术提供一种纳米碳酸钙的肠溶生物粘附制剂，及其 制备方法。
技术实现思路
本专利技术的目的在于制备一种疗效好、价格低、副作用少、制备方法简单，能作为治 疗和预防铅中毒的新型口服药物。肠溶的药物制剂，应当使该制剂在口服后通过患者的胃时不产生或很少产生活性成分 的溶出，而在离开胃部进入肠道时可以较快地溶解并释放出活性成分。本专利技术提供的一种口服给药的纳米碳酸钙的肠溶生物粘附片剂，它所采用的技术方案为A. 主药为纳米碳酸钙。B. 片芯辅料包括生物粘附剂、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂等。C. 包衣材料包括肠溶丙烯酸树脂类包衣材料、增塑剂、润滑剂等。 纳米碳酸钙肠溶生物粘附片的关键是片芯的组成以及包衣处方的选择。 片芯的组成有两种处方颗粒组成，即为生物粘附型颗粒和崩解型颗粒。生物粘附型颗粒由主药、生物粘附剂和粘合剂组成，崩解型颗粒由主药、粘合剂和崩解剂组成。片芯中生物粘附型颗粒所选的生物粘附剂常选卡波姆、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素，以粘合力和释放曲线为评价指标，发现单用卡波姆粘附性能太强、释放度差，而单用其他生物粘附剂粘附力一般，因此本专利技术优选一定比例的卡波姆和羟丙基甲基纤维素作为生物粘附剂。片芯中生物粘附型颗粒所选的粘合剂常选聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羟丙甲纤维素及不同浓度的乙醇水溶液等，以软材成团性、制粒的难易程度及干颗粒的细粉量为评价指标，发现乙醇水溶液综合指数较为理想，因此本专利技术优选乙醇水溶液，其中更优选50%的乙醇水溶液作为粘合剂。片芯中崩解型颗粒所选的崩解剂常选羧甲基淀粉钠、淀粉、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素等，以释放性能为评价指标，发现羧甲基淀粉钠、交联聚乙 烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素崩解性强，用量不易调整，淀粉崩解性能一般，微晶纤维 素崩解性能较为理想且用量易于调整，因此本专利技术优选微晶纤维素。片芯中崩解型颗粒所选的粘合剂常选聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羟丙甲纤维素及不 同浓度的乙醇水溶液等，以软材成团性、制粒的难易程度及干颗粒的细粉量为评价指标， 发现羟丙甲纤维素水溶液综合指数较为理想，因此本专利技术优选羟丙甲纤维素水溶液，其中 更优选3%羟丙甲纤维素水溶液作为粘合剂。片芯中生物粘附型颗粒和崩解型颗粒的重量比常选4:1， 3:1， 2:1， 1:1， 1:2， 1:3等， 以释放度和粘附力为综合考察指标，发现颗粒重量比为2:1时，释放度和粘附力较佳，因 此，本专利技术优选生物粘附型颗粒和崩解型颗粒的重量比为2:1。片芯中润滑剂可选用如硬脂酸、硬脂酸镁、氢化植物油、滑石粉、聚乙二醇等，本发 明优选硬脂酸镁。包衣处方中包括肠溶高分子材料、增塑剂、润滑剂、遮光剂等。包衣处方中肠溶高分子材料选用聚丙烯酸树脂类和纤维素类，以pH敏感型和衣膜稳 定性为指标，发现聚丙烯酸树脂类的敏感性和稳定性好于纤维素类，因此，本专利技术优选聚 丙烯酸树脂类肠溶高分子材料Eudragit L30D-55和Eudragit L 100-55。包衣处方中增塑剂常选邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、甘油三醋酸酯、柠檬 酸三乙酯、柠檬酸三丁酯等，本专利技术优选柠檬酸三乙酯。具体实施方式 (1)由两种处方颗粒组成片芯 A生物粘附型颗粒组成纳米碳酸钙 400g 卡波姆 20g 羟丙基甲基纤维素 80g 50%乙醇水溶液 适量B崩解型颗粒组成纳米碳酸钙 400g微晶纤维素 100g3%羟丙基甲基纤维素水溶液 适量纳米碳酸钙肠溶生物粘附片片芯组成生物粘附型颗粒 400g 崩解型颗粒 200g 羧甲基淀粉钠 30g硬脂酸镁_^_制成1000片(2)肠溶层Eudragit L30-55 26.5% 柠檬酸三乙酯 0.8% 微粉化滑石粉 4.0% 蒸馏水 68.7%制备方法1) 片芯的制备 .取处方量的纳米碳酸钙、卡波姆、羟丙基甲基纤维素粉碎过筛，混匀，加入粘合剂 乙醇水溶液，混合制粒，干燥，过16目筛整粒，得生物粘附型颗粒；取处方量的纳米碳 酸钙、微晶纤维素粉碎过筛，混匀，加入粘合剂羟丙基甲基纤维素水溶液，混合制粒，干 燥，过16目筛整粒，得崩解型颗粒；称取生物粘附型颗粒和崩解型颗粒一定比例，均匀 混合，外加5%羧甲基淀粉钠和0.5%硬脂酸镁，压片，即得纳米碳酸钙肠溶生物粘附片片 心；2) 肠溶层包衣的制备将EudragitL100-55溶于乙醇中，加入处方本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种纳米碳酸钙肠溶生物粘附片，其特征在于所述肠溶生物粘附片由下列成分组成：ａ）由纳米碳酸钙和可药用辅料组成的片芯；ｂ）由肠溶材料和可药用辅料组成的肠溶包衣层。所述片芯中药用辅料为生物粘附剂、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂的一种或数种；所述肠溶包衣层系采用对ｐＨ敏感的高分子材料。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：赵绪元，魏科达，方平飞，肖平，徐幸民，
申请(专利权)人：中南大学湘雅二医院，
类型：发明
国别省市：43[中国|湖南]