本申请提供了一种利用无定型碳酸钙(ACC)包载金属离子增加药物负载率的通用制备方法，本申请的金属离子和/或药物担载ACC纳米颗粒制备过程中通过在钙盐与金属盐和/或药物的乙醇溶液中一次矿化实现金属离子以及药物的担载，金属离子加入可以增加ACC中药物的但在率，并且工艺简单易行，同时合成得到的纳米颗粒粒径均匀，适合用于在肿瘤靶向治疗等领域。适合用于在肿瘤靶向治疗等领域。适合用于在肿瘤靶向治疗等领域。
【技术实现步骤摘要】
利用ACC包载金属离子增加药物负载率的通用制备方法
[0001]本专利技术专利属于纳米材料制备工艺
，具体地，本申请提供了利用无定型碳酸钙(ACC)包载金属离子增强药物负载率的通用制备方法以及相应纳米颗粒和应用。
技术介绍
[0002]碳酸钙是一种在自然界大量存在的化合物，在陶瓷、建筑、生物医药等工业领域有广泛的应用。自然界中的碳酸钙通常以晶体形式存在，主要包括方解石、球霰石和文石。无定形碳酸钙(ACC)是一种极不稳定的存在形式，在水环境中将于几分钟内迅速溶解
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再沉淀形成晶体结构。ACC的性质与晶体型碳酸钙差异很大，由于其良好的溶解性、较强的pH敏感性、多孔性以及生物兼容性，ACC纳米颗粒能够在肿瘤的靶向治疗等领域发挥重要作用。
[0003]利用ACC对pH的敏感性，可以实现肿瘤治疗药物的靶向释放。ACC在高pH环境中较为稳定，而在低pH环境中迅速分解。恶性肿瘤组织周围的pH通常略低于正常组织，因此ACC能够靶向地在肿瘤组织周围分解。同时，利用ACC的多孔性，可用其搭载肿瘤治疗药物，在肿瘤组织周围分解时释放药物，从而达到靶向治疗的目的。相较于传统的化疗方案，利用ACC搭载药物的方案靶向性高，且ACC分解产物本身对人体没有危害，对人体正常组织伤害小。
[0004]制备ACC的方法主要包括利用钙盐水溶液与碳酸盐水溶液的复分解反应直接在一定条件下混合生成ACC的化学共沉淀法；利用NH4HCO3在30℃以上分解产生CO2和NH3，通过密闭体系内扩散溶于CaCl2乙醇溶液形成ACC的气相扩散法；借助表面活性剂使钙盐和碳酸盐水溶液(水相)在有机溶剂(油相)中形成乳液并反应生成ACC的反相微乳法；利用水解碳酸二甲酯提供碳酸与钙盐生成ACC的碳酸二甲酯分解法；利用碳酸氢钙溶液缓慢分解产生ACC的Kitano法；以及在Na2CO3稳定下利用机械破碎方解石的球磨法等。其中，气相扩散法具有ACC分散性好、粒径均匀、反应进程稳定可控、操作简便等优点，是生物医药中最常用的制备方法。
[0005]为实现肿瘤靶向治疗，需利用ACC的多孔性，实现药物装载，合成含药物的ACC纳米颗粒。目前，有研究显示纯ACC的药物装载率被限制在80％左右，而通过掺入金属离子(如Cu)可提高ACC的药物装载率。除此之外，有研究提出，在合成过程中加入Mg、Gd离子能够提高ACC的稳定性。因此，简便快捷地合成含药物以及含金属离子ACC纳米颗粒具有重要的研究意义。
[0006]专利CN104261450B提出了利用气相扩散法合成粒径均匀的ACC纳米颗粒，并通过调节CaCl2乙醇溶液的浓度控制粒径大小，提供了合成ACC颗粒的基本方法。
[0007]专利CN102335141B提出了纳米碳酸钙
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阿霉素的制备方法，利用化学共沉淀法，在机械剧烈搅拌条件下将CaCl2、阿霉素与Na2CO3溶液混合，合成粒径为100nm左右的碳酸钙
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阿霉素颗粒。该合成方法需多次不同程度的机械搅拌、离心再溶解等，操作要求比较复杂。同时，在水溶液环境中ACC稳定性极差，该方法合成后无法保存。
[0008]专利CN102895664A提出了一种Gd稳定的ACC合成方法，利用化学共沉淀法，在PAA的稳定下将CaCl2、GdCl3与Na2CO3水溶液混合合成ACC
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Gd。该方法使得ACC的稳定性大幅提
升，同时Gd的磁性使其可作为MRI造影剂。但是，此法合成的ACC
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Gd形貌大体呈网络状而非颗粒状，作为药物载体不利于体内运输与药物的快速靶向释放。
[0009]专利CN108069451B提出了在醇
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水混合体系下合成超微细ACC的方法：向可溶性氨基酸钙盐或可溶性钙盐
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氨水溶液中加入一定量的醇和镁盐溶液，并通入CO2气体。该方法合成的ACC能够在水环境中稳定存在三天以上。但是，该法合成中Mg
2+
未参与反应，最终产品未检测到Mg
2+
的存在。
[0010]综上所述，目前合成药物
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ACC纳米颗粒的方法较为复杂且不利于保存，利用气相扩散法在乙醇环境中合成尚无成熟的方法；而金属离子掺入ACC的合成技术也尚不完善，存在金属离子未能进入ACC结构以及破坏ACC颗粒状结构等问题；且利用金属离子增加药物负载率的通用策略尚无系统研究。因此，如何通过简便快捷的方法，合成金属
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ACC纳米颗粒以及抗肿瘤药物
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ACC纳米颗粒，通过金属离子掺入增加药物负载率，从而实现更加高效的肿瘤靶向治疗，是目前亟待解决的问题。
技术实现思路
[0011]针对现有技术存在的缺陷和上述需求，本专利技术的目的在于提供一种金属
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ACC纳米颗粒以及药物
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ACC纳米颗粒的合成方法，该方法基于ACC的气相合成法，能够仅通过一次矿化实现金属离子以及药物的掺入，金属离子加入可以增加ACC中药物的负载率，并且工艺简单易行，同时合成得到的纳米颗粒粒径均匀，能够在肿瘤靶向治疗等领域得到广泛应用。
[0012]一方面，本申请提供了一种利用ACC包载金属离子增强药物负载率的方法，所述方法制备金属离子和/或药物
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ACC纳米颗粒，所述方法包括：
[0013]1)将钙盐与金属盐和/或药物固体于常温下溶于溶于醇，优选乙醇中，得到金属离子
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钙、药物
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钙的乙醇溶液或者金属离子
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药物
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钙的乙醇溶液；
[0014]2)将步骤1)所得溶液倒入容器中并密封，密封后的容器上设置有一个或多个通气孔；
[0015]3)将碳酸氢铵固体；与步骤2)中所述容器放置于同一真空皿中；
[0016]4)矿化；
[0017]5)取出容器中的悬浊液，离心得到金属
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ACC颗粒、药物
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ACC颗粒或者金属—药物—ACC颗粒并重新分散至乙醇中。
[0018]所述容器包括但不限于各种材料的烧杯、烧瓶、平皿等；密封方式包括但不限于密封盖、封口膜等；其上的通气孔的大小和数量本领域技术人员可以根据矿化时间、金属盐种类、温度等确定，以可以使得适量二氧化碳通入容器进行反应为准。
[0019]作为示例，碳酸氢铵固体置于六孔板中使用，其他适合的容器也可以使用。
[0020]进一步地，所述钙盐为氯化钙，优选无水氯化钙；优选步骤1)中钙盐浓度为1.50mg/ml。
[0021]进一步地，所述金属盐选自氯化镁、氯化铁、氯化亚锰、氯化铬、氯化铜、氯化镍、氯化锌、氯化钯、硝酸钴、氯化钼、氯化钆及其水合物中的一种或多种。
[0022]进一步地，步骤3)中碳酸氢铵的量为每一个步骤2)中的烧杯对应10g；当同一真空皿中有多个烧杯时，碳酸氢铵的量扩大相应倍数，置于同一六孔板上。
[0023]进一步地，所述药物本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种利用ACC包载金属离子增强药物负载率的方法，所述方法制备金属离子和/或药物
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ACC纳米颗粒，其特征在于，所述方法包括：1)将钙盐与金属盐和/或药物固体于常温下溶于溶于醇，优选乙醇中，得到金属离子
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钙、药物
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钙的乙醇溶液或者金属离子
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药物
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钙的乙醇溶液；2)将步骤1)所得溶液倒入容器中并密封，密封后的容器上设置有一个或多个通气孔；3)将碳酸氢铵固体；与步骤2)中所述容器放置于同一真空皿中；4)矿化；5)取出容器中的悬浊液，离心得到金属
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ACC颗粒、药物
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ACC颗粒或者金属—药物—ACC颗粒并重新分散至乙醇中。2.一种金属离子和/或药物
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ACC纳米颗粒，其特征在于，所述包载金属离子和/或药物
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ACC纳米颗粒使用包括以下步骤的方法制备：1)将钙盐与金属盐和/或药物固体于常温下溶于溶于醇，优选乙醇中，得到金属离子
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钙、药物
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钙的乙醇溶液或者金属离子
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药物
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钙的乙醇溶液；2)将步骤1)所得溶液倒入容器中并密封，密封后的容器上设置有一个或多个通气孔；3)将碳酸氢铵固体；与步骤2)中所述容器放置于同一真空皿中；4)矿化；5)取出容器中的悬浊液，离心得到金属
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ACC颗粒、药物
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ACC颗粒或者金属—药物—ACC颗粒并重新分散至乙醇中。3.根据权利要求1或2任一项所述的纳米颗粒或者方法，其中所述钙盐为氯化钙，优选无水氯化钙；优选步骤1)中钙盐浓度为1.50mg/ml...
【专利技术属性】
技术研发人员：赵凌云，谢文升，詹博潇，李颖，
申请(专利权)人：清华大学，
类型：发明
国别省市：
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