一种稳定的异烟肼注射液及其制备方法技术

本发明专利技术涉及药物制剂技术领域，公开了一种异烟肼注射液及其制备方法。本发明专利技术解决了现有技术手段制备的异烟肼注射液存在基因毒性杂质游离肼含量超出ICH安全限值的问题。本发明专利技术提供的异烟肼注射液以异烟肼为活性成分，以无水枸橼酸和枸橼酸水合物组合物、无水枸橼酸盐和枸橼酸盐水合物组合物及注射用水为辅料，经配液、过滤、灌封、灭菌和包装工序制备而成。本发明专利技术发现通过调整处方组成和辅料用量，并进一步优化制备工艺后能够获得游离肼含量极低的异烟肼注射液，其稳定性和安全性更佳。在常温存贮2年后游离肼含量依然低于安全限值200ppm。200ppm。

【技术实现步骤摘要】
一种稳定的异烟肼注射液及其制备方法


[0001]本专利技术涉及药物制剂
，更具体地，本专利技术涉及一种稳定的异烟肼注射液及其制备方法。

技术介绍

[0002]异烟肼化学名称为4
‑
吡啶甲酰肼（Pyridine
‑4‑
carbohydrazide），是1898年首次合成的化合物，化学结构为：。
[0003]1952年科学家发现异烟肼对结核菌表现出显著作用。同年，日本批准异烟肼注射液上市。中国、美国以及英国等国家也均已批准异烟肼注射液上市。异烟肼仍是目前结核病治疗的一线药物。作为口服治疗的替代疗法，异烟肼注射液对于无法进行口服的患者治疗仍有重要临床意义。
[0004]目前现有技术手段制备的异烟肼注射液存在基因毒性杂质游离肼含量超出ICH安全限值的情况，无法保证安全用药。基因毒性杂质是一类可与DNA反应，造成DNA损伤，在很低水平下即可诱发基因突变，并可能产生致癌的杂质。基因毒性杂质有效控制对于药物安全性具有重要意义。国内也已有厂家针对异烟肼注射液进行了新的研究。其中专利CN111265475A中提供了一种异烟肼注射液的制备方法及异烟肼注射液。该专利所提到的产品处方中添加盐酸作为pH调节剂，制备过程中采用121℃灭菌8分钟的残存概率法进行灭菌。该专利专利技术在一定程度上使基因毒性杂质游离肼有所降低，但是仍未能有效解决稳定性期间游离肼含量不断增加且超出安全限值200ppm的问题，且其采用121℃灭菌8分钟的残存概率法使产品无菌保障具有一定潜在风险。从安全性层面考虑，无菌保障水平直接关系到药物临床使用的安全性，应尽可能尝试优化制备工艺，使得产品耐受121℃高压蒸汽灭菌15~30分钟的过度杀灭条件，使得产品具有最高的无菌保障水平。

技术实现思路

[0005]针对以上问题，提出本专利技术，以期解决异烟肼注射液中基因毒性杂质游离肼含量过高的问题。
[0006]为解决现有技术手段无法控制异烟肼注射液存在基因毒性杂质游离肼含量超出ICH安全限值的情况，本专利技术公开了一种游离肼杂质含量极低且质量稳定的药物组合物。
[0007]本专利技术为了解决现有技术不足，进行了深入研究，结果意外发现通过如下技术方案可解决上述技术问题，从而完成了本专利技术。
[0008]具体内容如下：一种异烟肼注射液，包含异烟肼、稳定剂和注射用水，其中稳定剂为枸橼酸和枸橼酸盐的组合物，其中枸橼酸为无水枸橼酸和枸橼酸水合物的任意一种或两
种，枸橼酸盐为无水枸橼酸盐和枸橼酸盐水合物中的任意一种或两种。
[0009]进一步地，异烟肼注射液中异烟肼溶解于注射用水中以溶液形式存在，且其质量体积分数为5%。
[0010]进一步地，异烟肼注射液中枸橼酸的摩尔浓度为0.007mol/L~0.0275mol/L。
[0011]进一步地，异烟肼注射液中枸橼酸盐的摩尔浓度为0.0725 mol/L~0.093mol/L。
[0012]进一步地，无水枸橼酸盐可选自无水枸橼酸钠和无水枸橼酸钾，枸橼酸盐水合物为可选自枸橼酸钠水合物和枸橼酸钾水合物。
[0013]进一步地，异烟肼注射液中必须含有0.007mol/L~0.0275mol/L的无水枸橼酸和枸橼酸水合物以及0.0725mol/L ~0.093mol/L的枸橼酸盐和枸橼酸盐水合物。
[0014]进一步地，异烟肼注射液组合物包括注射用水加至100%体积，且pH特征为5.6~6.6。
[0015]为了能够使异烟肼注射液中游离肼含量控制在极低水平，专利技术人进行了大量的分析和探索工作，最终发现在处方中增加枸橼酸（可以是无水枸橼酸或枸橼酸水合物）和枸橼酸盐（可以是无水枸橼酸钠或无水枸橼酸钾、枸橼酸钠水合物或枸橼酸钾水合物）作为pH缓冲剂后，可以使得产品游离肼含量在0天及加速试验稳定性6个月和30℃长期存贮2年均不超过200ppm，大大提高了异烟肼注射液的产品质量稳定性和用药安全性。
[0016]异烟肼注射液组合物包含但不限于如下的配制工艺。
[0017]（1）配液：将0.007~0.0275mol枸橼酸（可以是无水枸橼酸和枸橼酸水合物）和0.0725~0.093mol枸橼酸盐（可以是无水枸橼酸钠、无水枸橼酸钾、枸橼酸钠水合物和枸橼酸钾水合物）溶解于600毫升的冷却至30~40℃的注射用水中。溶液中通入高纯氮气并维持溶解氧1mg/L ~2mg/L，然后将50g的异烟肼投入溶液中，搅拌溶解完全后，用冷却至30~40℃的注射用加至总体积至1升。
[0018]（2）过滤：药液由配料罐经0.45微米滤芯过滤至中间罐，而后由中间罐经0.22微米滤芯过滤至无菌罐，无菌罐药液再经0.22微米滤芯过滤后灌装。第一支0.45微米滤芯可以降低药液中微生物负荷，为后续0.22微米滤芯对药液中微生物的完全截留提供充分保障。
[0019]（3）灌封：于2ml中硼硅玻璃安瓿中灌装2.3~2.5ml的药液，安瓿灌装前后均进行充氮气，充氮时间1~5秒。灌封前后充氮气可以很好的避免异烟肼被氧化，同时使得产品的颜色接近无色。
[0020]（4）灭菌：熔封后中间产品经水浴式灭菌柜灭菌。121℃灭菌15~30分钟。控制灭菌后降温时间8分钟。
[0021]（5）灭菌结束经100%检漏和灯检后即得本注射液。
[0022]本专利技术的创新及积极意义在于：1）本专利技术提供了一种稳定性和安全性高的异烟肼注射液配方和制备方法，处方中使用的枸橼酸（可以是无水枸橼酸和枸橼酸水合物）和枸橼酸盐（可以是无水枸橼酸盐和枸橼酸盐水合物）可以有效的增加产品稳定性，从生产到室温贮藏的2年有效期内控制基因毒性杂质游离肼含量在200ppm以下的安全水平。2）本专利技术提供了一种异烟肼注射液的新制备方法。通过配液和灌封过程的充氮保护，以及对灭菌过程降温时间的控制，使得产品耐受121℃灭菌15~30分钟的过度杀灭条件下质量仍保持稳定。相比于121℃灭菌8分钟的残存概率法，本专利技术大大提高了产品的无菌保障水平，进一步提高了产品临床使用的安全性。
具体实施方式
[0023]实施例1表1：异烟肼注射液处方组成和用量表组成成份用量异烟肼50g枸橼酸一水合物0.0275mol枸橼酸钠二水合物0.0725mol注射用水加至1L按照表1中的处方组成和用量，进行原辅料的称量。将称取的枸橼酸一水合物和枸橼酸钠二水合物溶解于600ml冷却至40℃的注射用水中。药液中通入高纯氮气至溶解氧为1.0mg/L。加入称取的异烟肼，搅拌至完全溶解。用冷却的注射用水定容至1000ml。定容后药液有氮气保护。定容后药液经过一个0.45微米和两个0.22微米的聚醚砜材质滤芯过滤。按照2.40ml装量灌装于2ml中硼硅玻璃安瓿中，玻璃安瓿灌装前后均充氮气，充氮时间2秒。熔封后产品采用湿热灭菌法121℃，15分钟。灭菌后降温时间8分钟。
[0024]实施例2表2：异烟肼注射液处方组成和用量表组成成份用量异烟肼50g枸橼酸一水合物0.019mol枸橼酸钠二水合物0.081mol注射用水加至1L按照表2中本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种异烟肼注射液，其特征在于，该注射液包含异烟肼、稳定剂和注射用水，其中稳定剂为枸橼酸和枸橼酸盐的组合物，所述的枸橼酸为无水枸橼酸和枸橼酸水合物的任意一种或两种，所述的枸橼酸盐为无水枸橼酸盐和枸橼酸盐水合物中的任意一种或两种。2.根据权利要求1所述的异烟肼注射液，其特征在于，异烟肼质量分数为5%。3.根据权利要求1所述的异烟肼注射液，其特征在于，枸橼酸的摩尔浓度为0.007mol/L~0.0275mol/L。4.根据权利要求1所述的异烟肼注射液，其特征在于，枸橼酸盐的摩尔浓度为0.0725 mol/L~0.093mol/L。5.根据权利要求1所述的异烟肼注射液，其特征在于，所述的无水枸橼酸盐可选自无水枸橼酸钠和无水枸橼酸钾。6.根据权利要求1所述的异烟肼注射液，其特征在于，所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：米多龙，蒋玉伟，李浩冬，刘仕荣，
申请(专利权)人：南京佰麦生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：