一种布洛芬的制备方法，以异丁基苯为原料，经傅克反应生成４－异丁基苯乙酮，再经环氧化生成２－（４－异丁基苯基）－１，２－环氧丙烷，在Ｌｅｗｉｓ酸催化下分子内重排得到１－（４－异丁基苯基）丙醛，后经双氧水氧化得布洛芬。本制备方法不使用贵金属催化剂，所用的溶剂适应工业化要求，具有原料便宜、工艺简单、反应条件温和、收率高、三废量少等优点。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种医药布洛芬(2-(4-异丁基苯基)丙酸)的合成方法。
技术介绍
布洛芬(2-(4-异丁基苯基)丙酸，1)，布洛芬是抗炎解热止痛类O T C产品，是临床 使用最普遍的非类固醇类抗炎药(NSA I D)之一，被广大医师广泛地用于治疗风湿 或类风湿疾病，以及关节肌肉痛、头痛、痛经等多种疼痛。布洛芬l 9 6 6年在英国上 市，1 9 7 4年在美国上市。1 9 8 3年布洛芬在英国成为第一个可以通过非处方药方 式销售的NS A ID, 1 9 8 4年布洛芬在美国也成为非处方药。布洛芬是一种非选择 性环氧合酶(COX)抑制剂，其抗炎特性是通过调节白细胞活性、减少细胞因子产生、 抑制自由基和信号转导等途径达成的。布洛芬可能也通过背角发挥中枢镇痛作用，其应 用前景还可能包括在某些癌症和阿尔茨海默病、老年痴呆症中具有的保护作用。其结构 式为1布洛芬较早的工业化合成路线是Boots法以异丁基苯为原料，经傅克反应生成a-氯-4-异丁基苯丙酮，再经Darzens缩合生成l-(4-异丁基苯基)丙酸，最后或经氧化得布 洛芬；或是通过l-(4-异丁基苯基)丙醛的肟化反应，再经水解制得，收率为86% (C,82022A)。其反应式如下这条合成路线步骤繁琐，特别是Darzens縮合反应需要新戊二醇、锌盐为原料，经过 縮合、重排，再水解，原料利用率低、耗能大。另外有大量无机盐产生，成品的精制也 很繁杂，生产成本高，污染较严重。从绿色化学的角度评价其原子利用率较低。由美国Hoechst. Celanese公司与Boots公司联合开发的布洛芬生产BHC工艺3(US028514)，不但合成简单，原料利用率高，而且无需使用大量溶剂和避免产生大量 废物，对环境造成的污染小，收率可达95%。BHC合成布洛芬工艺尽管具有很多的优点，但也存在着一个尚待进一歩解决的问题， 即关键步羰化反应的贵金属Pd催化剂的分离回收和循环利用。研究人员针对催化剂性能 提高和回收做了大量研究(EP400892， JP0216484等)，效果不理想。对异丁基苯乙烯羰基化法是从对异丁基苯乙烯出发，在贵金属催化剂作用下与co通 过(l)氢甲酰化和氧化；(2)氢酯化和水解；(3)氢羧化反应制得布洛芬(JP 5910545， EP374850等)。该法具有原料易得，原子经济性高等特点，收率可达95%。该法要使用 贵金属Pd催化剂，同样存在催化剂回收问题。H20
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是克服上述现有技术的缺陷，寻找一条原料便宜易得、原料 利用率高、工艺简单、三废量少且不需使用贵金属催化剂，适于工业化的生产布洛芬的方 法。 '本专利技术的技术方案以异丁基苯为原料，经傅克反应生成4-异丁基苯乙酮，再经环氧化生成2-(4-异丁基苯基)-l,2-环氧丙烷，在Lewis酸催化下分子内重排得到1-(4-异丁 基苯基)丙醛，后经双氧水氧化得布洛芬。收率为88.0% (以异丁基苯计)。 反应式如下所述环氧化反应是以石油醚为溶剂，4-异丁基苯乙酮与sulphur ylide和氢氧化钾 回流反应7-10h。sulphur ylide盐为二甲硫醚与硫酸二甲酯反应生成的锍内鑰盐，其用量为4-异丁 基苯乙酮摩尔量的1. 0 1. 2倍。Lewis酸为无水氯化锌、无水氯化锡，用量为2-(4-异丁基苯基)-1,2-环氧丙烷质量 的1. 0 3. 0%。重排反应是以环己酮为溶剂，反应温度为0 50。C，反应时间为1 4h。 催化剂为为四丁基溴化铵、四甲基溴化铵等一种，用量为2-(4-异丁基苯基)-丙醛质 量的0. 1 1.0%。氧化反应所有的溶剂为环己酮，氧化剂为30%双氧水，双氧水用量为2-(4-异丁基 苯基)-丙醛摩尔量的1. 5 2.0倍，反应温度为50 80°C，反应时间为4 12h。 与其他合成方法相比，本专利技术具有以下优点1) 原料便宜、工艺简单、反应条件温和，不使用贵金属催化剂，所用的溶剂适应工业化 要求；2) 收率高，收率》88.0 % (以异丁基苯计)；3) 原子利用率高，三废量比Boots法大幅减少。 具体实施例方式下面结合实施例对本专利技术进行进一步地详细说明。 本专利技术实施例'l300 g异丁基苯(过量)、无水氯化铝40.5g (0. 3mo1)加入带有搅拌和回流管的500 mL 三口烧瓶，降温至0°C，搅拌下滴加乙酰氯27. 5g (0.35 mol)， 2 h加完，加完后回流反应 2h，反应毕降温，将反应液倒入500mL冰水中，分相，有机相常压精馏回收过量的异丁基苯 260g，得4-异丁基苯乙酮液体51.7g，含量>99.0 % (气相色谱，面积归一化法)。硫酸二甲酯38 g (0.30 mol)、 二甲硫醚20.0g (0.32 mol)与石油醚200 mL加入带有搅拌和回流管的500mL三口烧瓶，4(TC下搅拌2h，再加入4-异丁基苯乙酮液体52.0g(0.295mol)和氢氧化钾18 g (0.32 mol)，回流搅拌反应7h，反应毕降温，加入盐酸中和、分相，5负压蒸馏回收溶剂，得到2-(4-异丁基苯基)-1, 2-环氧丙烷黄色固体54.9 g，含量》98. 0% (气相色谱，面积归一化法)。 本专利技术实施例2 制备4-异丁基苯乙酮同例1。硫酸二甲酯40. 5 g (0.32 mol)、 二甲硫醚20. 5g (0.33 mol)与石油醚200 mL加入带 有搅拌和回流管的500 niL三口烧瓶，40°C下搅拌2 h，再加入4-异丁基苯乙酮液体52g( 0. 295 niol)和氢氧化钾18 g (0.32 mol)，回流搅拌反应9h，反应毕降温，加入盐酸中和、分相， 负压蒸馏回收溶剂，得到2-(4-异丁基苯基)-1，2-环氧丙烷黄色固体55.2g，含量》98.8% (气相色谱，面积归一化法)。2-(4-异丁基苯基)-1, 2-环氧丙垸38. lg (0.20mol)、无水氯化锌0. 4 g、环己酮IOO mL加入带有搅拌和干燥管的250 mL三口烧瓶，0。C下搅拌4h，反应毕，加入100mL水洗、 分相，有机相为2-(4-异丁基苯基)-丙醛的环己酮溶液。将其和四丁基溴化钕0.3g加入带 回流、搅拌的250 mL三口烧瓶，于5(TC下4h内滴加入30%双氧水36g，加完后继续反应 4h,反应毕，分相，有机相负压蒸馏回收溶剂得到黄色固体40.0g，布洛芬粗品含量》96.20/0 (液相色谱，外标法)，总收率为88.3% (以异丁基苯计)。本专利技术实施例3制备4-异丁基苯乙酮同例1。硫酸二甲酯42.9 g (0.34 mol)、 二甲硫醚23g (0.35 mol)与石油醚200 mL加入带有 搅拌和回流管的500mL三口烧瓶，40。C下搅拌2h，再加入4-异丁基苯乙酮液体52g (0. 295 mol)和氢氧化钾18 g (0. 32mol)，回流搅拌反应10h，反应毕降温，加入盐酸中和、分相， 负压蒸馏回收溶剂，得到2-(4-异丁基苯基)-1,2-环氧丙烷黄色固体55.4g，含量》98.5% (气相色谱，面积归一化法)。2-(4-异丁基苯基)-1，2-环氧丙垸38. lg (0.20mol)、无水氯化锡1. 0 g、环己酮IOO mL加入本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种布洛芬的制备方法，以异丁基苯为原料，经傅克反应生成４－异丁基苯乙酮，再经环氧化生成２－（４－异丁基苯基）－１，２－环氧丙烷，在Ｌｅｗｉｓ酸催化下分子内重排得到１－（４－异丁基苯基）丙醛，后经双氧水氧化得布洛芬。收率为８８．０％（以异丁基苯计）。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：陈平，刘春华，黄鹏勉，曹忠，曾蒲霓，
申请(专利权)人：长沙理工大学，
类型：发明
国别省市：43[中国|湖南]
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