用作ALK5抑制剂的萘啶衍生物制造技术

本公开文本提供式(I)的激活素受体样激酶5(ALK5)抑制剂的结晶形式和盐。还公开了包含所述结晶形式的药物组合物，使用所述结晶形式调节ALK5活性的方法和使用所述结晶形式治疗由ALK5介导的障碍的方法。式(I)式(I)式(I)式(I)

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用作ALK5抑制剂的萘啶衍生物
相关申请的交叉引用
[0001]本申请要求2020年6月10日提交的美国临时申请号63/037,144和2021年6月2日提交的美国临时申请号63/202,236的权益，将其各自通过引用以其整体并入本文。

技术介绍

[0002]人纤维化疾病如系统性硬化病(SSc)、硬皮病移植物抗宿主病、肾源性系统性纤维化和辐射诱导的纤维化以及心脏、肺、皮肤、肝脏、膀胱和肾纤维化构成重大的健康问题。这些疾病通常进展为器官功能障碍，最终由于缺乏可用的治疗而导致器官衰竭和死亡，这主要是因为失控纤维化的病因机制是复杂的、异质的且难以解释的。激活的肌成纤维细胞可负责用无功能的纤维化组织替代正常组织。因此，负责刺激肌成纤维细胞中的促纤维化反应的信号传导途径具有作为开发治疗纤维化疾病的疗法的靶标的潜力。
[0003]正常组织修复涉及通过稳态调节机制的纤维化反应。然而，不受控制的纤维化可导致细胞外基质(ECM)大分子在间质间隙中的过度沉积，其随时间变硬。沿着导致肌成纤维细胞激活的分子途径存在许多位点，包括但不限于转化生长因子
‑
β(TGF
‑
β)和骨形态发生蛋白(BMP)信号传导途径。在本公开文本中重要的是涉及转化生长因子
‑
β(TGF
‑
β)、TGF
‑
β受体I(TGF
‑
βRI)和TGF
‑
β受体II(TGF
‑
βRII)的途径。
[0004]TGF
‑r/>β信号传导通常通过TGF
‑
β配体与TGF
‑
βRII的结合引发。这又可募集和磷酸化TGF
‑
βRI，也称为激活素受体样激酶5(ALK5)。一旦被磷酸化，ALK5通常采取活性构象并与Smad2或Smad3自由缔合并使其磷酸化。一旦被磷酸化，Smad2和3蛋白然后可与Smad4形成异二聚体复合物，所述异二聚体复合物可跨核膜易位并调节Smad介导的基因表达，包括例如胶原的产生。Smad蛋白是细胞内转录调节因子，因此可用作TGF
‑
β调节基因的调节剂，所述TGF
‑
β调节基因尤其涉及上皮和造血细胞中的细胞周期停滞、间充质细胞增殖和分化的控制、伤口愈合、细胞外基质产生、免疫抑制和致癌作用。
[0005]ALK5被认为是纤维化过程中最相关的激活素样激酶(ALK)(Rosenbloom,等人,Fibrosis:Methods and Protocols,Methods in Molecular Biology,2017,第1627卷,第1章,第1
‑
21页)。已经开发了几种小分子来抑制ALK5的活性，用于多种主要与肿瘤学相关的治疗适应证(参见Yingling,等人,Nature Reviews:Drug Discovery,2004年12月,第3卷,第1011
‑
1022页)。

技术实现思路

[0006]迄今为止开发的ALK5抑制剂的主要问题之一是这些分子在临床前安全性研究中与心室或心脏重塑有关，这是由口服施用的显著全身暴露导致的。鉴于上述内容，需要靶向ALK5的小分子和此类化合物在治疗各种疾病如癌症和纤维化中的用途，同时限制不良副作用。
[0007]虽然此类化合物在溶解于溶液中时通常对其活性进行初步评价，但固态特征如多晶性也是重要的。药物物质如ALK5抑制剂的多晶形式可具有不同的物理特性，包括熔点、表
观溶解度、溶出速率、光学和机械特性、蒸气压和密度。这些特性可对加工或制造药物物质和药物产品的能力产生直接影响。此外，这些特性的差异可导致药物的不同多晶形式的不同药代动力学特征。因此，在对来自不同制造商的药物产品的“相同性”的监管审查下，多晶性通常是重要的因素。多晶性可影响药物产品如ALK5抑制剂的质量、安全性和/或功效。因此，仍然需要ALK5抑制剂的多晶型物。
[0008]本公开文本解决了这种需要并且还提供了相关的优点。本公开文本的一个目的是以最小的全身暴露来局部递送有效的ALK5抑制剂以解决治疗期间ALK5抑制的任何非预期和不需要的全身副作用。因此，在一些方面，本公开文本提供了用于治疗特发性肺纤维化的吸入性、长效且具有肺选择性的ALK5抑制剂。本公开文本的化合物、结晶形式和盐可用于治疗其他疾病，包括但不限于肺纤维化、肝纤维化、肾小球硬化症和癌症。本公开文本的化合物可用作单一疗法或与其他疗法共同给药，无论是通过吸入、口服、静脉内、皮下还是外用递送。
[0009]在某些方面，本公开文本提供式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的结晶形式：在一些实施方案中，式I化合物是富马酸盐。在一些实施方案中，式I化合物是单富马酸盐。在一些实施方案中，式I化合物是游离碱。
[0010]结晶形式可以是式I化合物的富马酸盐的多晶型物形式I。在一些实施方案中，结晶形式通过包含在13.2
±
0.2、14.9
±
0.2和22.8
±
0.2度2θ处的峰的X射线粉末衍射图表征。X射线粉末衍射图还可包含选自6.5
±
0.2、8.9
±
0.2和17.5
±
0.2度2θ的至少一个峰、至少两个峰或三个峰。在一些实施方案中，X射线粉末衍射图还包含选自9.5
±
0.2、10.1
±
0.2、18.5
±
0.2和19.5
±
0.2度2θ的至少一个峰、至少两个峰、至少三个峰或四个峰。在一些实施方案中，结晶形式通过包含在8.9
±
0.2、9.5
±
0.2和10.1
±
0.2度2θ处的峰的X射线粉末衍射图表征。X射线粉末衍射图还可包含选自6.5
±
0.2、13.2
±
0.2和17.5
±
0.2度2θ的至少一个峰、至少两个峰或三个峰。在一些实施方案中，结晶形式通过X射线粉末衍射图表征，其中峰位置基本上与图1中所示图的峰位置一致。
[0011]在一些实施方案中，结晶形式通过包含在260℃与266℃之间温度处的吸热的以10℃/分钟加热速率记录的差示扫描量热法热图表征。在一些实施方案中，结晶形式通过在约263.0℃
±
3℃的温度处显示吸热热流率最大值的以10℃/分钟加热速率记录的差示扫描量热法热图表征。在一些实施方案中，结晶形式通过基本上与图2中所示的一致的差示扫描量热法热图表征。结晶形式可通过具有P21/n空间群的微晶电子衍射表征。在一些实施方案中，单晶包括晶胞尺寸：α＝90
±
0.1
°
；β＝94.3
±
0.1
°
；和γ＝90
±
0.1
°
。
[0012]结晶形式可以是式I化合物的富马酸盐本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的结晶形式：2.根据权利要求1所述的结晶形式，其中所述式I化合物是富马酸盐。3.根据权利要求1或2所述的结晶形式，其中所述结晶形式是式I化合物的富马酸盐的多晶型物形式I。4.根据权利要求1至3中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式通过包含在13.2
±
0.2、14.9
±
0.2和22.8
±
0.2度2θ处的峰的X射线粉末衍射图表征。5.根据权利要求4所述的结晶形式，其中所述X射线粉末衍射图还包含选自6.5
±
0.2、8.9
±
0.2和17.5
±
0.2度2θ的至少一个峰。6.根据权利要求4所述的结晶形式，其中所述X射线粉末衍射图还包含在6.5
±
0.2、8.9
±
0.2和17.5
±
0.2度2θ处的峰。7.根据权利要求4至6中任一项所述的结晶形式，其中所述X射线粉末衍射图还包含选自9.5
±
0.2、10.1
±
0.2、18.5
±
0.2和19.5
±
0.2度2θ的至少一个峰。8.根据权利要求1至3中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式通过包含在8.9
±
0.2、9.5
±
0.2和10.1
±
0.2度2θ处的峰的X射线粉末衍射图表征。9.根据权利要求8所述的结晶形式，其中所述X射线粉末衍射图还包含选自6.5
±
0.2、13.2
±
0.2和17.5
±
0.2度2θ的至少一个峰。10.根据权利要求1至9中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式通过X射线粉末衍射图表征，其中所述峰位置基本上与图1中所示图的峰位置一致。11.根据权利要求1至10中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式通过包含在260℃与266℃之间温度处的吸热的以10℃/分钟加热速率记录的差示扫描量热法热图表征。12.根据权利要求1至11中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式通过在约263.0℃
±
3℃的温度处显示吸热热流率最大值的以10℃/分钟加热速率记录的差示扫描量热法热图表征。13.根据权利要求1至12中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式通过基本上与图2中所示的一致的差示扫描量热法热图表征。14.根据权利要求1至13中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式通过具有P21/n空间群的微晶电子衍射表征。15.根据权利要求1至14中任一项所述的结晶形式，其中单晶包括晶胞尺寸：15.根据权利要求1至14中任一项所述的结晶形式，其中单晶包括晶胞尺寸：α＝90
±
0.1
°
；β＝94.3
±
0.1
°
；和γ＝90
±
0.1
°
。16.根据权利要求1或2所述的结晶形式，其中所述结晶形式是式I化合物的富马酸盐的
多晶型物形式II。17.根据权利要求1、2或16所述的结晶形式，其中所述结晶形式通过包含在5.6
±
0.2、11.2
±
0.2和15.5
±
0.2度2θ处的峰的X射线粉末衍射图表征。18.根据权利要求17所述的结晶形式，其中所述X射线粉末衍射图还包含选自18.8
±
0.2、20.6
±
0.2和22.9
±
0.2度2θ的至少一个峰。19.根据权利要求17所述的结晶形式，其中所述X射线粉末衍射图还包含在18.8
±
0.2、20.6
±
0.2和22.9
±
0.2度2θ处的峰。20.根据权利要求17至19中任一项所述的结晶形式，其中所述X射线粉末衍射图还包含选自15.1
±
0.2、22.1
±
0.2和24.8
±
0.2度2θ的至少一个峰。21.根据权利要求1、2或16所述的结晶形式，其中所述结晶形式通过包含在11.2
±
0.2、15.1
±
0.2和24.8
±
0.2度2θ处的峰的X射线粉末衍射图表征。22.根据权利要求21所述的结晶形式，其中所述X射线粉末衍射图还包含选自5.6
±
0.2、18.8
±
0.2和22.1
±
0.2度2θ的至少一个峰。23.根据权利要求1、2和16至22中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式通过X射线粉末衍射图表征，其中所述峰位置基本上与图5中所示图的峰位置一致。24.根据权利要求1、2和16至23中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式通过包含在259℃与267℃之间温度处的吸热的以10℃/分钟加热速率记录的差示扫描量热法热图表征。25.根据权利要求1、2和16至24中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式通过在约263.2℃
±
3℃的温度处显示吸热热流率最大值的以10℃/分钟加热速率记录的差示扫描量热法热图表征。26.根据权利要求1、2和16至25中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式通过基本上与图6中所示的一致的差示扫描量热法热图表征。27.根据权利要求1、2和16至26中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式通过具有P
‑
1空间群的单晶X射线衍射表征。28.根据权利要求1、2和16至27中任一项所述的结晶形式，其中单晶包括晶胞尺寸：其中单晶包括晶胞尺寸：α＝75.5
±
0.1
°
；β＝87.3
±
0.1
°
；和γ＝73.8
±
0.1
°
。29.根据权利要求1所述的结晶形式，其中所述式I化合物为游离碱形式。30.根据权利要求1或29所述的结晶形式，其中所述结晶形式是式I化合物的多晶型物形式III。31.根据权利要求1、29或30所述的结晶形式，其中所述结晶形式通过包含在10.5
±
0.2、15.8
±
0.2和25.2
±
0.2度2θ处的峰的X射线粉末衍射图表征。32.根据权利要求31所述的结晶形式，其中所述X射线粉末衍射图还包含选自7.5
±
0.2、19.9
±
0.2和20.9
±
0.2度2θ的至少一个峰。33.根据权利要求31所述的结晶形式，其中所述X射线粉末衍射图还包含在7.5
±
0.2、19.9
±
0.2和20.9
±
0.2度2θ处的峰。34.根据权利要求31至33中任一项所述的结晶形式，其中所述X射线粉末衍射图还包含选自9.0
±
0.2、13.2
±
0.2、16.8
±
0.2和25.8
±
0.2度2θ的至少一个峰。
35.根据权利要求1、29或30所述的结晶形式，其中所述结晶形式通过包含在19.9
±
0.2、20.9
±
0.2和25.2
±
0.2度2θ处的峰的X射线粉末衍射图表征。36.根据权利要求35所述的结晶形式，其中所述X射线粉末衍射图还包含选自13.2
±
0.2、15.8
±
0.2和25.8
±
0.2度2θ的至少一个峰。37.根据权利要求1和29至36中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式通过X射线粉末衍射图表征，其中所述峰位置基本上与图9中所示图的峰位置一致。38.根据权利要求1和29至37中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式通过包含在221℃与229℃之间温度处的吸热的以10℃/分钟加热速率记录的差示扫描量热法热图表征。39.根据权利要求1和29至38中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式通过在约224.8℃
±
3℃的温度处显示吸热热流率最大值的以10℃/分钟加热速率记录的差示扫描量热法热图表征。40.根据权利要求1和29至39中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式通过基本上与图10中所示的一致的差示扫描量热法热图表征。41.一种组合物，其包含根据前述权利要求中任一项所述的结晶形式。42.根据权利要求41所述的组合物，其中所述组合物中按重量计大于约90％、95％或99％的式I化合物的富马酸盐为多晶型物形式I。43.根据权利要求41所述的组合物，其中所述组合物中按重量计大于约90％、95％或99％的式I化合物的富马酸盐为多晶型物形式II。44.根据权利要求41所述的组合物，其中所述组合物中按重量计大于约90％、95％或99％的式I化合物为多晶型物形式III。45.根据权利要求41所述的组合物，其中所述组合物中按重量计大于约90％、95％或99％的式I化合物为单一构象多晶型物。46.根据权利要求41至45中任一项所述的组合物，其中所述组合物可以在约40℃和75％相对湿度下储存至少30天而没有显著的结晶形式的降解或变化。47.根据权利要求41至45中任一项所述的组合物，其中所述组合物可以在约60℃和75％相对湿度下储存至少30天而没有显著的结晶形式的降解或变化。48.根据权利要求41至47中任一项所述的组合物，其中所述结晶形式是无水的、轻微吸湿性的或两者。49.一种式I化合物的富马酸盐：50.一种富马酸盐，其为6
‑
(5
‑
(5
‑
氯
‑2‑
氟苯基)
‑
1H
‑
咪唑
‑4‑
基)
‑
N
‑
(2
‑
((3S,5R)
‑
3,5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)乙基)
‑
1,5
‑
萘啶
‑3‑
胺富马酸。
51.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至40中任一项所述的结晶形式、根据权利要求41至48中任一项所述的组合物或根据权利要求49或50所述的富马酸盐以及药学上可接受的载体。52.根据权利要求51所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制用于吸入。53.一种抑制ALK5的方法，其包括使ALK5与有效量的根据权利要求1至40中任一项所述的结晶形式、根据权利要求41至48中任一项所述的组合物或根据权利要求49或50所述的富马酸盐接触。54.一种治疗受试者中ALK5介导的疾病或病症的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至40中任一项所述的结晶形式、根据权利要求41至48中...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：施万生物制药研发IP有限责任公司，
类型：发明
国别省市：