一种（Ｚ）－３＇－羟基－３，４＇，５－三甲氧基二苯乙烯的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种（Ｚ）－３’－羟基－３，４’，５－三甲氧基二苯乙烯的制备方法，是以３，５－二羟基苯乙酮为原料在碱性条件下通过甲基化反应得到３，５－二甲氧基苯乙酮，再经Ｗｉｌｌｇｅｒｏｄｔ－Ｋｉｎｄｌｅｒ重排及水解反应得到３，５－二甲氧基苯乙酸。３，５－二甲氧基苯乙酸与异香兰素经Ｐｅｒｋｉｎ反应得到（Ｅ）－２－（３’，５’－二甲氧基苯基）－３－（３’－羟基－４’－甲氧基苯基）丙烯酸，再经脱羧反应即得目标化合物（Ｚ）－３’－羟基－３，４’，５－三甲氧基二苯乙烯。本发明专利技术采用的原料３，５－二羟基苯乙酮及异香兰素廉价易得，工艺过程具有操作简便、顺式选择性好、收率高的优点。

【技术实现步骤摘要】
,4’,5-三甲氧基二苯乙烯的制备方法
本专利技术涉及医药化工领域，特别涉及一种(Z)-3'-羟基-3，4',5-三甲氧基二苯乙烯的制备方法。
技术介绍
M.Roberti等人(丄Med.Chem，2003,46，3546)在关于白藜戸醇衍生物的 研究中，设计合成了(Z)-3'-羟基-3,4',5-三甲氧基二苯乙烯，该化合物具有顺 式二苯乙烯骨架结构。相关活性数据显示，该化合物具有很强的抑制HL-60 细胞增殖活性(IC5o为0.03pM)及诱导HL-60细胞凋亡活性(八〇50为 0.04pM)，而且对具有多药耐药性的HL-60R细胞也具有很强的抑制活性 (IC5o为a025[jM， ACs。为0.03|jM)。因此，该化合物具有很高的研究开发 价值，可望在肿瘤及其他相关治疗领域中得到应用。M.Roberti等人公开的合成路线是先将羟基进行保护，通过Wittig反 应构建二苯乙烯类化合物骨架，得到顺反二苯乙烯类衍生物的混合物，经分 离提纯得到顺式二苯乙烯衍生物，再经脱保护基得到目标化合物。但是，这 种方法的总产率仅为24%,且操作繁琐，反应条件苛刻，试剂昂贵且不稳 定等，包括在反应过程中需用到叔丁基二甲基硅基作为羟基的保护基， Wittig反应需在强碱正丁基锂和-7ctc条件下于四氢呋喃中反应构建二苯乙 烯骨架，生成的产物为顺反混合物，分离提纯困难，在脱保护反应中用三氯 化铝需进行无水操作，且各步反应收率很低，致使难以规模化生产。专利zl 200610033788.1公开的合成路线为对甲氧基苯乙酸溴化反 应，再与3,5-二甲氧基苯甲醛反应构建二苯乙烯骨架，溴变羟基后脱羧得目 标化合物(z)-3'-羟基-3,4',5-三甲氧基二苯乙烯。但是这种方法仍存在操作流 程繁琐，溴变羟基步骤反应时间长、顺式选择性相对较低、收率较低等问题， 难以实现规模化制备。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术中存在的缺点，提供一种操作简单、成本低、收率高的(Z)-3'-羟基-3,4'，5-三甲氧基二苯乙烯的制备方法。本专利技术的目的通过下述技术方案实现一种(Z)-3'-羟基-3，4'，5-三甲氧基二苯乙烯(结构式1)的制备方法，包括下述步骤(1) 在碱性条件下，3,5-二羟基苯乙酮(结构式2)在水中与甲基化试 剂反应，后处理得到3，5-二甲氧基苯乙酮(结构式3);(2) 所述3，5-二甲氧基苯乙酮经Willgerodt-Kindler重排反应得到中间 体硫代吗啉酰胺(结构式4)，再经水解得到3，5-二甲氧基苯乙酸(结构式5)， 即3，5-二甲氧基苯乙酮与硫磺、吗啉及催化量的对甲苯磺酸在80 15CTC 下搅拌反应3 8小时，得到中间体硫代吗啉酰胺(结构式4);再在碱性及 相转移催化剂存在的条件下，于60 13CTC水解反应3 8小时得到3,5-二 甲氧基苯乙酸(结构式5);(3) 所述3，5-二甲氧基苯乙酸与异香兰素(结构式6)在酸酐及有机 碱条件下，经Perkin反应得到(E)-2-(3'，5'-二甲氧基苯基)-3-(3'-羟基-4'-甲 氧基苯基)丙烯酸(结构式7);(4) 所述(E)-2-(3'，5'-二甲氧基苯基)-3-(3'-羟基-4'-甲氧基苯基)丙烯酸 在有机碱及含铜催化剂的催化下，经脱羧反应，分离纯化后，得到(Z)-3'-, 基-3,4',5-三甲氧基二苯乙烯。-工H3COHOOH式(1)式(2)H3CCT v OCH3式(4)HjCO式(3)-Z、广〕COOH、OCH3式(5)5<formula>formula see original document page 6</formula>式(6) 式(7)步骤1中，甲基化反应温度为0 60°C，优选25'C;反应时间为2 10小时，优选5小时。所述甲基化试剂为三氟甲基磺酸甲酯、氟磺酸甲酯、 Me2S04、 Me2C03、 CH3I或CH2N2，优选Me2S04。所述碱性条件采用的 碱为NaOH、 KOH、闪32003或K2C03，优选NaOH。步骤1中，3，5-二羟基苯乙酮甲基化试剂碱的摩尔比为1: 2 5: 2 6，优选为1: 2.5: 3。所述后处理是将反应液直接倒入冰水中，静置，冷却，抽滤，得到3，5-二甲氧基苯乙酮。步骤2中，3,5-二甲氧基苯乙酮与硫磺、吗啉和对甲苯磺酸的反应温度 优选12(TC，反应时间优选5小时。中间体硫代吗啉酰胺的水解反应温度优 选10CTC，反应时间优选5小时。步骤2中，3,5-二甲氧基苯乙酮硫磺吗啉的摩尔比为1: 1 5: 1 10;对甲苯磺酸的用量为3,5-二甲氧基苯乙酮摩尔数的1/25 1/15，优选 1/20。步骤2中，所述相转移催化剂为季铵盐类相转移催化剂，具体为四丁基 溴化铵、四乙基溴化铵、三乙基丁基溴化铵、二甲基苯基苄基溴化铵、二甲 基乙基苯基溴化铵、三乙基苄基氯化铵、十六烷基三乙基溴化铵、四甲基氯 化铵或四丁基氯化铵，优选四丁基溴化铵。所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、 碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸钾，优选氢氧化钠。所述相转移催化剂 的用量为硫代吗啉酰胺摩尔数的1/25 1/15，优选1/20;碱的用量为硫代 吗啉酰胺摩尔数的3 6倍，优选4倍，碱溶液的浓度为20%质量。步骤3中，反应温度为80 140°C，优选110。C;反应时间为3 9小 时，优选6小时。所述酸酐为乙酸酐、丙酸酐或丁酸酐，优选乙酸酐；有机 碱为DMF、乙胺、乙二胺、三乙胺、喹啉、吡淀或哌啶，优选三乙胺。所述3，5-二甲氧基苯乙酸:异香兰素有机碱酸酐的摩尔比为1: 1: 2 5: 3 7，优选为1: 1: 2: 3。步骤4中，所述含铜催化剂为喹啉和铜粉的混合物、喹啉和氧化亚铜的混合物、喹啉和CuCr02的混合物、或喹啉和CuCr02-已aCr04的混合物， 优选喹啉和铜粉的混合物；反应温度为170 23CTC，优选21CTC;反应时 间为1 4小时，优选2.5小时。所述有机碱为喹啉、咪唑、氮甲基咪唑或 二氮杂二环(DBU)，优选喹啉。(巳)-2-(3'，5'-二甲氧基苯基)-3-(3'-羟基~4'-甲氧基苯基)丙烯酸含铜催化剂有机碱的摩尔比为1: 2 10: 5 20， 优选1:8: 15。上述的反应合成路线如下OCH3式(5) 式(6) 式(7)本专利技术与现有技术相比具有如下优点和效果(1)本专利技术采用的原料价格低廉，成本低，且反应条件温和，实验操7作简便。(2) 甲基化步骤中，无须采用溶剂萃取，将反应液直接倒入冰水中冷 却静置即得产物，谱图证实产物已达所需纯度，收率可高达96%。(3) 本专利技术采用Perkin反应构建二苯乙烯骨架，苯环为顺式构型的中 间体式(E)-2-(3'，5'-二甲氧基苯基)-3_(3'-羟基-4'-甲氧基苯基)丙烯酸占90% 以上，目标产物顺式选择性高、收率高、纯度好。具体实施例方式下面结合实施例对本专利技术做进一步详细的描述，但本专利技术的实施方式不 限于此。实施例1将1.52g(0.010mol)3，5-二羟基苯乙酮及10ml水加入到反应瓶中，室温 (25。C)搅拌下同时滴加1.2g(0.030mo1)的氢氧化钠(配制成水溶液，浓度 为约20%质量)及2.36ml(0.本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种（Ｚ）－３’－羟基－３，４’，５－三甲氧基二苯乙烯的制备方法，其特征在于包括下述步骤：　　（１）在碱性条件下，３，５－二羟基苯乙酮在水中与甲基化试剂反应，后处理得到３，５－二甲氧基苯乙酮；　　（２）３，５－二甲氧基苯乙酮与硫磺、吗啉、对甲苯磺酸在８０～１５０℃下搅拌反应３～８小时，得到中间体硫代吗啉酰胺；再在碱性及相转移催化剂存在的条件下，于６０～１３０℃水解反应３～８小时得到３，５－二甲氧基苯乙酸；　　（３）所述３，５－二甲氧基苯乙酸与异香兰素在酸酐及有机碱条件下，经Ｐｅｒｋｉｎ反应得到（Ｅ）－２－（３’，５’－二甲氧基苯基）－３－（３’－羟基－４’－甲氧基苯基）丙烯酸；　　（４）所述（Ｅ）－２－（３’，５’－二甲氧基苯基）－３－（３’－羟基－４’－甲氧基苯基）丙烯酸在有机碱及含铜催化剂的催化下，经脱羧反应，分离纯化后，得到（Ｚ）－３’－羟基－３，４’，５－三甲氧基二苯乙烯。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：邹永，孙洪宜，肖春芬，魏文，林慧贞，
申请(专利权)人：中国科学院广州化学研究所，
类型：发明
国别省市：81[中国|广州]