受体配对相关的组合物和方法技术

本文提供了受体结合蛋白，其结合至天然细胞因子受体对或非天然细胞因子受体对以产生超出天然受体配对的信号转导多样性。超出天然受体配对的信号转导多样性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】受体配对相关的组合物和方法
[0001]相关专利申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年8月5日提交的美国临时申请号63/061,562、2020年9月15日提交的美国临时申请号63/078,745和2021年1月11日提交的美国临时申请号63/135,884的优先权权益，其公开通过引用全文纳入本文以用于所有目的。

技术介绍

[0003]细胞因子和生长因子配体通常通过Janus激酶(JAK/TYK)或受体酪氨酸激酶(RTK)介导的转磷酸作用通过同源二聚体或异二聚体细胞表面受体发出信号。然而，自然界中发生的受体
‑
二聚体配对的数量仅限于由基因组内编码的天然配体驱动的那些。
[0004]在某些情况下，细胞因子作为多特异性(例如，双特异性或三特异性)配体。细胞因子通过结合至两种受体的各自的胞外结构域来确定二聚体中包含哪些受体。因此，细胞因子起到桥接或交联信号转导复合体中受体的作用。细胞因子受体结构域或亚基缔合导致胞内JAK/STAT信号转导途径的激活，其包括四种Janus激酶(JAK1
‑
3和TYK2)中的一种或多种(Ihle,Nature 377(6550):591
‑
4,1995；O
’
Shea和Plenge,Immunity 36(4):542
‑
50,2012)和几种信号转导和转录激活因子(STAT 1
‑
6)蛋白(Delgoffe,等,Curr Opin Immunol.23(5):632
‑
8,2011；Levy和Darnell,Nat Rev Mol Cell Biol.3(9):651
‑
62,2002；Murray,J Immunol.178(5):2623
‑
9,2007)。虽然细胞因子通常特异性结合至细胞表面受体的胞外结构域，但在内源性细胞因子受体信号转导复合物的许多组合中发现了JAK/TYK/STAT信号转导模块。
[0005]鉴于配体决定了受体复合物中受体结构域或亚基的组成，并且胞内JAK/TYK和RTK酶是简并的，细胞因子和生长因子受体二聚体天然发生配对的数量仅代表系统理论上允许的信号转导
‑
能力型(signaling
‑
competent)受体配对总数的一小部分。例如，人基因组编码大约四十种不同的JAK/STAT细胞因子受体。原则上，可以产生大约1600个独特的同源二聚体和异源二聚体细胞因子受体对，并有可能通过不同的JAK/TYK/STAT组合发出信号(Bazan,Proc Natl Acad Sci U S A.87(18):6934
‑
8,1990；Huising等.,J Endocrinol.189(1):1
‑
25,2006)。然而，就目前所知，人基因组编码的不同细胞因子配体少于50种(Bazan,Proc Natl Acad Sci U S A.87(18):6934
‑
8,1990；Huising等,J Endocrinol.189(1):1
‑
25,2006)，将细胞因子受体复合物信号转导的范围限制在那些可由天然配体组装的范围中。

技术实现思路

[0006]一方面，本文提供了IL12受体(IL12R)结合蛋白，其特异性结合至IL12Rβ1和IL12Rβ2，其中该结合蛋白导致IL12Rβ1和IL12Rβ2的多聚化，且该多聚化导致IL12Rβ2和IL12Rβ1的胞内结构域的关联和胞内信号转导，其中该结合蛋白包括特异性结合至IL12Rβ1的单域抗体(sdAb)(抗
‑
IL12Rβ1sdAb)和特异性结合至IL12Rβ2的sdAb(抗
‑
IL12Rβ2sdAb)。
[0007]在一些实施方式中，抗
‑
IL12Rβ1sdAb是V
H
H抗体(抗IL12Rβ1V
H
H抗体)和/或抗
‑
IL12Rβ2sdAb是V
H
H抗体(抗IL12Rβ2V
H
H抗体)。在一些实施方式中，抗
‑
IL12Rβ1sdAb和抗
‑
IL12Rβ2sdAb直接或通过肽接头接合。在一些实施方式中，肽接头包含1至50个氨基酸。在一些实施方式中，与IL12相比，IL12R结合蛋白具有降低的E
最大
。在一些实施方式中，与IL12相比，IL12R结合蛋白具有增加的E
最大
。在一些实施方式中，与IL12相比，IL12R结合蛋白具有相似效力。
[0008]另一方面，本专利技术提供了一种在有此需要的对象中治疗肿瘤性疾病(例如癌症)的方法，该方法包括向对象给予如本文所述的IL12R结合蛋白的步骤，其中IL12R结合蛋白结合至并激活自然杀伤、CD4
+
T细胞和/或CD8
+
T细胞。在一些实施方式中，癌症是实体瘤癌症。
[0009]另一方面，本专利技术提供了IL27受体(IL27R)结合蛋白，其特异性结合至IL27Rα亚基(IL27Rα)和糖蛋白130亚基(gp130)，其中该结合蛋白导致IL27Rα和gp130的多聚化，且该多聚化导致gp130和IL27Rα的胞内结构域的关联和胞内信号转导，其中该结合蛋白包括特异性结合至IL27Rα的单域抗体(sdAb)(抗
‑
IL27RαsdAb)和特异性结合至gp130的sdAb(抗
‑
gp130 sdAb)。
[0010]在一些实施方式中，抗
‑
IL27RαsdAb是V
H
H抗体(抗IL27RαV
H
H抗体)和/或抗
‑
gp130 sdAb是V
H
H抗体(抗gp130 V
H
H抗体)。在一些实施方式中，抗
‑
IL27RαsdAb和抗
‑
gp130 sdAb直接或通过肽接头连接。在一些实施方式中，肽接头包含1至50个氨基酸。
[0011]另一方面，本专利技术提供了一种在有此需要的对象中治疗肿瘤性疾病(例如癌症)的方法，包括向对象给予本文所述的IL27R结合蛋白，其中IL27R结合蛋白结合至并激活CD8
+
T细胞、CD4
+
T细胞和/或调节性T(Treg)细胞。在一些实施方式中，IL27R结合蛋白结合至并激活CD8
+
T细胞。在一些实施方式中，IL27R结合蛋白结合至并激活CXCR5
+
CD8
+
T细胞。在一些实施方式中，癌症是实体瘤癌症。
[0012]另一方面，本专利技术提供了IL10受体(IL10R)结合蛋白，其特异性结合至IL10Rα亚基(IL10Rα，本文中也称为IL10R1)和IL10Rβ本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种特异性结合至IL12Rβ1和IL12Rβ2的IL12受体(IL12R)结合蛋白，其中所述结合蛋白导致IL12Rβ1和IL12Rβ2的多聚化和下游信号转导，以及其中所述结合蛋白包含特异性结合至IL12Rβ1的单域抗体(sdAb)(抗
‑
IL12Rβ1sdAb)和特异性结合至IL12Rβ2的sdAb(抗
‑
IL12Rβ2sdAb)。2.如权利要求1所述的IL12R结合蛋白，其中所述抗
‑
IL12Rβ1sdAb是V
H
H抗体(抗
‑
IL12Rβ1V
H
H抗体)和/或所述抗
‑
IL12Rβ2sdAb是V
H
H抗体(抗
‑
IL12Rβ2V
H
H抗体)。3.如权利要求1或2所述的IL12R结合蛋白，其中所述抗
‑
IL12Rβ1sdAb和所述抗
‑
IL12Rβ2sdAb通过肽接头接合。4.如权利要求3所述的IL12R结合蛋白，其中所述肽接头包含1
‑
50个氨基酸。5.如权利要求1
‑
4中任一项所述的IL12R结合蛋白，其中所述IL12R结合蛋白与IL12相比具有降低的E
最大
。6.如权利要求1
‑
5中任一项所述的IL12R结合蛋白，其中所述IL12R结合蛋白与IL12相比具有相似的效力。7.一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括给予所述对象如权利要求1
‑
6中任一项所述的IL12R结合蛋白，其中所述IL12R结合蛋白结合至并激活自然杀伤、CD4
+
T细胞和/或CD8
+
T细胞。8.如权利要求7所述的方法，其中所述癌症是实体瘤癌症。9.一种IL27受体(IL27R)结合蛋白，其特异性结合至IL27Rα亚基(IL27Rα)和糖蛋白130亚基(gp130)，其中所述结合蛋白导致IL27Rα和gp130的多聚化和下游信号转导，以及其中所述结合蛋白包含特异性结合至IL27Rα的单域抗体(sdAb)(抗
‑
IL27RαsdAb)和特异性结合至gp130的sdAb(抗
‑
gp130 sdAb)。10.如权利要求9所述的IL27R结合蛋白，其中所述抗
‑
IL27RαsdAb是V
H
H抗体(抗
‑
IL27RαV
H
H抗体)和/或所述抗
‑
gp130 sdAb是V
H
H抗体(抗
‑
gp130V
H
H抗体)。11.如权利要求9至10中任一项所述的IL27R结合蛋白，其中所述抗
‑
IL27RαsdAb和所述抗
‑
gp130 sdAb通过肽接头接合。12.如权利要求11所述的IL27R结合蛋白，其中所述肽接头包含1
‑
50个氨基酸。13.一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括给予所述对象如权利要求9
‑
12中任一项所述的IL27R结合蛋白，其中所述IL27R结合蛋白结合至并激活CD8
+
T细胞、CD4
+
T细胞和/或T
‑
调节性(Treg)细胞。14.如权利要求13所述的方法，其中所述IL27R结合蛋白结合至并激活CD8
+
T细胞。15.如权利要求13或14所述的方法，其中所述IL27R结合蛋白结合至并激活CXCR5
+
CD8
+
T细胞。16.如权利要求13
‑
15中任一项所述的方法，其中所述癌症是实体瘤癌症。17.一种特异性结合至IL10Rα亚基(IL10Rα)和IL10Rβ的IL10受体(IL10R)结合蛋白，其中所述结合蛋白导致IL10Rα和IL10Rβ的多聚化和下游信号转导，以及其中所述结合蛋白包含特异性结合至IL10Rα的单域抗体(sdAb)(抗
‑
IL10RαsdAb)和特异性结合至IL10Rβ的sdAb(抗
‑
IL10RβsdAb)。18.如权利要求17所述的IL10R结合蛋白，其中所述抗
‑
IL10RαsdAb是V
H
H抗体(抗
‑
IL10R
αV
H
H抗体)和/或所述抗
‑
IL10RβsdAb是V
H
H抗体(抗
‑
IL10RβV
H
H抗体)。19.如权利要求17至18中任一项所述的IL10R结合蛋白，其中所述抗
‑
IL10RαsdAb和所述抗
‑
IL10RβsdAb通过肽接头接合。20.如权利要求19所述的IL10R结合蛋白，其中所述肽接头包含1
‑
50个氨基酸。21.一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括给予所述对象如权利要求17
‑
20中任一项所述的IL10R结合蛋白，其中所述IL10R结合蛋白结合至并激活CD8
+
T细胞、CD4
+
T细胞、巨噬细胞和/或Treg细胞。22.如权利要求21所述的方法，其中所述IL10R结合蛋白提供比聚乙二醇化IL10更长的治疗功效。23.如权利要求21或22所述的方法，其中所述癌症是实体瘤癌症。24.一种特异性结合至IL10Rβ和IL28受体(IL28R)α亚基(IL28Rα)的干扰素(IFN)λ受体(IFNλR)结合蛋白，其中所述结合蛋白导致IL10Rβ和IL28Rα的多聚化和下游信号转导，以及其中所述结合蛋白包含特异性结合至IL10Rβ的单域抗体(sdAb)(抗
‑
IL10Rβ...

【专利技术属性】
技术研发人员：R，
申请(专利权)人：辛德凯因股份有限公司，
类型：发明
国别省市：