通过EGFR抑制剂与E3连接酶配体的缀合降解(EGFR)和使用方法技术

本文披露了通过使EGFR抑制剂部分与E3连接酶配体部分缀合而形成的新型双功能化合物及其制备方法和用途，这些双功能化合物的功能是将靶蛋白募集到E3泛素连接酶以进行降解。是将靶蛋白募集到E3泛素连接酶以进行降解。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】通过EGFR抑制剂与E3连接酶配体的缀合降解(EGFR)和使用方法


[0001]本文披露了通过使EGFR抑制剂部分与E3连接酶配体部分缀合而形成的新型双功能化合物及其制备方法和用途，这些双功能化合物的功能是将靶蛋白募集到E3泛素连接酶以进行降解。

技术介绍

[0002]蛋白水解靶向性嵌合体(PROTAC)由两种共价连接的蛋白结合分子组成：一种能够接合E3泛素连接酶，另一种结合作为用于降解的靶标的目的蛋白(POI)(Sakamoto KM等人,Proc.Natl.Acad.Sci.[美国国家科学院院刊]2001,98:8554
‑
9.；Sakamoto K.M.等人,Methods Enzymol.[酶学方法]2005；399:833
‑
847.)。将E3连接酶募集到特定的不需要的蛋白，不是抑制靶蛋白的酶活性，而是导致泛素化并随后由蛋白酶体降解靶蛋白。泛素化和蛋白酶体降解的整个过程被称为泛素
‑
蛋白酶体途径(UPP)(Ardley H.等人,Essays Biochem.[生物化学随笔]2005,41,15
‑
30；Komander D.等人,Biochem.[生物化学]2012,81,203
‑
229；Grice G.L.等人,Cell Rep.[细胞报告]2015,12,545
‑
553；Swatek K.N.等人,Cell Res.[细胞研究]2016,26,399
‑
422)。蛋白酶体是一种蛋白复合物，其将不需要的、错误折叠的或异常的蛋白降解成小肽，以维持细胞的健康和生产力。泛素连接酶，也称为E3泛素连接酶，直接催化泛素从E2转移到靶蛋白上以进行降解。尽管人类基因组编码超过600种推定的E3连接酶，但只有有限数量的E3泛素连接酶被小分子PROTAC技术广泛地应用：小脑蛋白(CRBN)、Von Hippel
‑
Lindau(VHL)、小鼠双微体2同源物(MDM2)和细胞凋亡抑制蛋白(cIAP)(Philipp O.等人,Chem.Biol.[化学与生物学]2017,12,2570
‑
2578)、重组人环指蛋白114(RNF114)(Spradlin,J.N.等人Nat.Chem.Biol.[自然化学生物学]2019,15,747
‑
755)以及DDB1和CUL4相关因子16(DCAF16)(Zhang,X.等人Nat.Chem.Biol.[自然化学生物学]2019,15,737
‑
746)。例如，小脑蛋白(CRBN)与受损的DNA结合蛋白1(DDB1)和Cullin
‑
4A(CUL4A)形成E3泛素连接酶复合物，以使许多其他蛋白泛素化，随后经由蛋白酶体而降解。(Yi
‑
An Chen等人,Scientific Reports[科技报告]2015,5,1
‑
13)。免疫调节药物(IMiD)，包括沙利度胺、来那度胺和泊马度胺，通过与CRL4A
CRBN E3连接酶复合物的小脑蛋白(CRBN)亚基结合并募集新底物蛋白，作为PPI的单价促进剂发挥作用。(Matyskiela,M.E.等人,Nat Chem Biol[自然化学生物学]2018,14,981
‑
987.)因此，沙利度胺及其衍生物募集CRBN的能力已被广泛应用于蛋白水解靶向性嵌合体(PROTAC)相关的研究中(Christopher T.等人ACS Chem.Biol.[美国化学学会化学生物学]2019,14,342
‑
347.；Honorine L.等人,ACS Cent.Sci.[美国化学学会核心科学]2016,2,927
‑
934)。PROTAC在消除传统抑制剂“无法作用”的蛋白质靶标或作为非酶蛋白的蛋白质靶标方面具有巨大潜力。(Chu TT.等人,Cell Chem Biol.[细胞化学生物学]2016；23:453
‑
461；Qin C.等人,J Med Chem[药物化学杂志]2018；61:6685
‑
6704；Winter GE.等人,Science[科学]2015；348:1376
‑
1381)。近年来，PROTAC作为促进多种靶蛋白的选择性降解的有用调节剂已在抗肿瘤研究中报道(Lu J.等
人,Chem Biol.[化学与生物学]2015；22(6):755
‑
763；Ottis P.等人,Chem Biol.[化学与生物学]2017；12(4):892
‑
898.；Crews C.M.等人,J Med Chem.[药物化学杂志]2018；61(2):403
‑
404；Neklesa T.K.等人,Pharmacol Ther.[药理学与疗法]2017,174:138
‑
144.；Cermakova K.等人,Molecules[分子],2018.23(8).；An S.等人,EBioMedicine[E生物医学],2018.；Lebraud H.等人,Essays Biochem.[生物化学随笔]2017；61(5):517
‑
527.；Sun Y.H.等人,Cell Res.[细胞研究]2018；28:779
‑
81；Toure M.等人,Angew Chem Int Ed Engl.[应用化学
‑
英文国际版]2016；55(6):1966
‑
1973；Yonghui Sun等人,Leukemia[白血病],第33卷,第2105
‑
2110页(2019)；Shaodong Liu等人,Medicinal Chemistry Research[药物化学研究],第29卷,第802
‑
808页(2020))；并且已在专利出版物中披露或讨论，例如US 20160045607、US 20170008904、US 20180050021、US 20180072711、WO 2002020740、WO 2014108452、WO 2016146985、WO 2016149668、WO 2016197032、WO 2016197114、WO 2017011590、WO 2017030814、WO 2017079267、WO 2017182418、WO 2017197036、WO 2017197046、WO 2017197051、WO 2017197056、WO 2017201449、和WO 2018071606。
[0003]属于ErbB家族的表皮生长因子受体(EGFR)是一种跨膜受体酪氨酸激酶(RTK)，其在细胞增殖、分化和运动中起着根本性的关键作用(Y.Yarden,等人,Nat.Rev.Mol.Cell Biol.[自然本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种具有式(I)的化合物：或其N
‑
氧化物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其氘化类似物、或其前药，其中：R1选自
‑
P(O)R
1a
R
1b
、
‑
SO2R
1a
、
‑
SO2‑
NR
1a
R
1b
或
‑
N(R
1a
)
‑
SO2R
1b
；R
1a
和R
1b
各自独立地选自氢、卤素、
‑
C1‑
C8烷基或C3‑
C8环烷基，所述
‑
C1‑
C8烷基或C3‑
C8环烷基任选地被至少一个卤素取代；R2和R3各自独立地选自氢、卤素、
‑
C1‑
C8烷基、
‑
C3‑
C8环烷基、3至8元杂环基、C6‑
C
12
芳基、5至12元杂芳基、
‑
CN、
‑
OR
2a
、
‑
SO2R
2a
、
‑
SO2NR
2a
R
2b
、
‑
C(O)R
2a
、
‑
CO2R
2a
、
‑
C(O)NR
2a
R
2b
、
‑
NR
2a
R
2b
、
‑
NR
2a
C(O)R
2b
、
‑
NR
2a
CO2R
2b
、或
‑
NR
2a
SO2R
2b
；
‑
C1‑
C8烷基、C3‑
C8环烷基、3至8元杂环基、C6‑
C
12
芳基或5至12元杂芳基中的每一个任选地被至少一个取代基R
2d
取代，或R2和R3与它们所附接的碳原子一起形成5或6元不饱和的或饱和的环，所述环包含0
‑
3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；所述环任选地被至少一个取代基R
2e
取代；R
2e
在每次出现时独立地是氢、卤素、
‑
C1‑
C8烷基、
‑
C1‑
C8烷氧基、
‑
C3‑
C8环烷基、3至8元杂环基、C6‑
C
12
芳基、5至12元杂芳基、氧代(＝O)、
‑
OR
2a
、硫代(＝S)、
‑
SR
2a
、
‑
CN、
‑
SO2R
2a
、
‑
SO2NR
2a
R
2b
、
‑
C(O)R
2a
、
‑
CO2R
2a
、
‑
C(O)NR
2a
R
2b
、
‑
NR
2a
R
2b
、
‑
NR
2a
COR
2b
、
‑
NR
2a
CO2R
2b
或
‑
NR
2a
SO2R
2b
；
‑
C1‑
C8烷基、
‑
C1‑
C8烷氧基、C3‑
C8环烷基、3至8元杂环基、C6‑
C
12
芳基或5至12元杂芳基中的每一个任选地被至少一个取代基R
2d
取代；R
2a
和R
2b
各自独立地选自氢、
‑
C1‑
C8烷基、
‑
C1‑
C8卤代烷基、
‑
C2‑
C8烯基、
‑
C2‑
C8炔基、C1‑
C8烷氧基
‑
C1‑
C8烷基
‑
、C3‑
C8环烷基、3至8元杂环基、C6‑
C
12
芳基或5至12元杂芳基；R
2d
在每次出现时独立地是卤素、
‑
OH、
‑
CN、氧代(＝O)、
‑
C1‑
C8烷基、
‑
C2‑
C8烯基、
‑
C2‑
C8炔基、
‑
C3‑
C8环烷基、3至8元杂环基、
‑
C6‑
C
12
芳基、或5至12元杂芳基；R4选自氢、卤素、
‑
C1‑
C8烷基、
‑
C2‑
C8烯基、
‑
C2‑
C8炔基、
‑
C1‑
C8烷氧基、
‑
C3‑
C8环烷基、3至8元杂环基、
‑
C6‑
C
12
芳基、5至12元杂芳基、
‑
CN、
‑
SO2R
4a
、
‑
SO2NR
4a
R
4b
、
‑
C(O)R
4a
、
‑
CO2R
4a
、
‑
C(O)NR
4a
R
4b
、
‑
NR
4a
R
4b
、
‑
NR
4a
COR
4b
、
‑
NR
4a
CO2R
4b
或
‑
NR
4a
SO2R
4b
；
‑
C1‑
C8烷基、
‑
C2‑
C8烯基、
‑
C2‑
C8炔基、
‑
C1‑
C8烷氧基、
‑
C3‑
C8环烷基、3至8元杂环基、
‑
C6‑
C
12
芳基或5至12元杂芳基中的每一个任选地被卤素、
‑
C1‑
C8烷基、
‑
C2‑
C8烯基、
‑
C2‑
C8炔基、
‑
C3‑
C8环烷基、3至8元杂环基、C6‑
C
12
芳基、5至12元杂芳基、氧代(＝O)、
‑
CN、
‑
OR
4c
、
‑
SO2R
4c
、
‑
SO2NR
4c
R
4d
、
‑
C(O)R
4c
、
‑
CO2R
4c
、
‑
C(O)NR
4c
R
4d
、
‑
NR
4c
R
4d
、
‑
NR
4c
COR
4d
、
‑
NR
4c
CO2R
4d
或
‑
NR
4c
SO2R
4d
取代；R
4a
、R
4b
、R
4c
和R
4d
各自独立地是氢、
‑
C1‑
C8烷基、
‑
C2‑
C8烯基、
‑
C2‑
C8炔基、C3‑
C8环烷基、3至
8元杂环基、C6‑
C
12
芳基、或5至12元杂芳基；R9、R
10
、R
11
和R
12
各自独立地选自氢、卤素、
‑
C1‑
C8烷基、
‑
NR
9a
R
9b
、
‑
OR
9a
、
‑
C3‑
C8环烷基、3至8元杂环基、
‑
C6‑
C
12
芳基、5至12元杂芳基、氧代(＝O)或
‑
CN；
‑
C1‑
C8烷基、C3‑
C8环烷基、3至8元杂环基、C6‑
C
12
芳基或5至12元杂芳基中的每一个任选地被至少一个取代基R
9c
取代；或两个R
12
与它们所附接的碳原子一起形成3至12元环，所述环包含0
‑
3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；所述环任选地被至少一个取代基R
9c
取代；R
9a
和R
9b
各自独立地选自氢、
‑
C1‑
C8烷基、
‑
C2‑
C8烯基、
‑
C2‑
C8炔基、
‑
C3‑
C8环烷基、3至8元杂环基、
‑
C6‑
C
12
芳基或5至12元杂芳基；所述
‑
C1‑
C8烷基、
‑
C2‑
C8烯基、
‑
C2‑
C8炔基、C3‑
C8环烷基、3至8元杂环基、C6‑
C
12
芳基或5至12元杂芳基中的每一个任选地被至少一个取代基R
9d
取代；或R
9c
和R
9d
各自独立地是卤素、羟基、
‑
C1‑
C8烷基、
‑
C1‑
C8烷氧基、
‑
C2‑
C8烯基、
‑
C2‑
C8炔基、
‑
C3‑
C8环烷基、3至8元杂环基、
‑
C6‑
C
12
芳基或5至12元杂芳基；Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地选自
‑
CR
Z
或N；R
Z
在每次出现时独立地选自氢、卤素、
‑
C1‑
C8烷基、
‑
NR
Za
R
Zb
、
‑
OR
Za
、
‑
SR
Za
、C3‑
C8环烷基、3至8元杂环基、C6‑
C
12
芳基、5至12元杂芳基、或CN；
‑
C1‑
C8烷基、C3‑
C8环烷基、3至8元杂环基、C6‑
C
12
芳基、或5至12元杂芳基中的每一个任选地被至少一个R
Zc
取代；R
Za
和R
Zb
各自独立地选自氢、
‑
C1‑
C8烷基、
‑
C2‑
C8烯基、
‑
C2‑
C8炔基、C3‑
C8环烷基、3至8元杂环基、C6‑
C
12
芳基、或5至12元杂芳基，所述
‑
C1‑
C8烷基、
‑
C2‑
C8烯基、
‑
C2‑
C8炔基、C3‑
C8环烷基、3至8元杂环基、C6‑
C
12
芳基、或5至12元杂芳基中的每一个任选地被至少一个取代基R
Zd
取代；R
Zc
和R
Zd
各自独立地选自卤素、羟基、
‑
C1‑
C8烷基、
‑
C1‑
C8烷氧基、
‑
C2‑
C8烯基、
‑
C2‑
C8炔基、C3‑
C8环烷基、3至8元杂环基、C6‑
C
12
芳基、或5至12元杂芳基；L1选自单键、
‑
O
‑
、
‑
SO2‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
NR
L1a
‑
、
‑
C3‑
C8环亚烷基
‑
、*
L1
‑
O
‑
C1‑
C8亚烷基
‑
**
L1
、*
L1
‑
C1‑
C8亚烷基
‑
O
‑
**
L1
、*
L1
‑
SO2‑
C1‑
C8亚烷基
‑
**
L1
、*
L1
‑
C1‑
C8亚烷基
‑
SO2‑
**
L1
、*
L1
‑
C(O)
‑
C1‑
C8亚烷基
‑
**
L1
、*
L1
‑
C1‑
C8亚烷基
‑
C(O)
‑
**
L1
、*
L1
‑
NR
L1a
‑
C1‑
C8亚烷基
‑
**
L1
、*
L1
‑
C1‑
C8亚烷基
‑
NR
L1a
‑
**
L1
、*
L1
‑
NR
L1a
C(O)
‑
**
L1
、*
L1
‑
C(O)NR
L1a
‑
**
L1
、
‑
C1‑
C8亚烷基
‑
、
‑
C2‑
C8亚烯基
‑
、
‑
C2‑
C8亚炔基
‑
、
‑
[O(CR
L1a
R
L1b
)
m4
]
m5
‑
、、
其中所述
‑
C3‑
C8环亚烷基
‑
、*
L1
‑
O
‑
C1‑
C8亚烷基
‑
**
L1
、*
L1
‑
C1‑
C8亚烷基
‑
O
‑
**
L1
、*
L1
‑
SO2‑
C1‑
C8亚烷基
‑
**
L1
、*
L1
‑
C1‑
C8亚烷基
‑
SO2‑
**
L1
、*
L1
‑
C(O)
‑
C1‑
C8亚烷基
‑
**
L1
、*
L1
‑
C1‑
C8亚烷基
‑
C(O)
‑
**
L1
、*
L1
‑
NR
L1a
‑
C1‑
C8亚烷基
‑
**
L1
、*
L1
‑
C1‑
C8亚烷基
‑
NR
L1a
‑
**
L1
、
‑
C1‑
C8亚烷基
‑
、
‑
C2‑
C8亚烯基
‑
、
‑
C2‑
C8亚炔基
‑
、、
中的每一个任选地被至少一个R
L1c
取代；其中*
L1
是指附接到部分的位置，并且**
L1
是指附接到部分的位置；R
L1a
和R
L1b
各自独立地选自氢、
‑
C1‑
C8烷基、
‑
C2‑
C8烯基、
‑
C2‑
C8炔基、C3‑
C8环烷基、3至8元杂环基、C6‑
C
12
芳基、5至12元杂芳基，所述
‑
C1‑
C8烷基、
‑
C2‑
C8烯基、
‑
C2‑
C8炔基、C3‑
C8环烷基、3至8元杂环基、C6‑
C
12
芳基或5至12元杂芳基中的每一个任选地被至少一个取代基R
L1d
取代；所述R
L1c
和R
L1d
中的每一个独立地是氧代(＝O)、卤素、羟基、
‑
C1‑
C8烷基、
‑
C1‑
C8烷氧基、
‑
C2‑
C8烯基、
‑
C2‑
C8炔基、C3‑
C8环烷基、3至8元杂环基、C6‑
C
12
芳基或5至12元杂芳基；或两个R
L1c
与它们所附接的原子一起形成3至12元环，所述环包含0
‑
3个独立地选自氮、氧
亚烯基
‑
、
‑
C2‑
C8亚炔基
‑
、、、、中的每一个任选地被至少一个取代基R
L2c
取代；其中*
L2
是指附接到部分的位置，并且**
L2
是指附接到部分的位置；R
L2a
和R
L2b
各自独立地选自氢、
‑
C1‑
C8烷基、
‑
C2‑
C8烯基、
‑
C2‑
C8炔基、C3‑
C8环烷基、3至8元
杂环基、C6‑
C
12
芳基或5至12元杂芳基，所述
‑
C1‑
C8烷基、
‑
C2‑
C8烯基、
‑
C2‑
C8炔基、C3‑
C8环烷基、3至8元杂环基、C6‑
C
12
芳基或5至12元杂芳基中的每一个任选地被至少一个取代基R
L2d
取代；所述R
L2c
和R
L2d
中的每一个独立地选自氧代(＝O)、卤素、羟基、
‑
C1‑
C8烷基、
‑
C1‑
C8烷氧基、
‑
C2‑
C8烯基、
‑
C2‑
C8炔基、C3‑
C8环烷基、3至8元杂环基、C6‑
C
12
芳基或5至12元杂芳基；或两个R
L2c
与它们所附接的原子一起形成3至12元环，所述环包含0
‑
3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；所述环任选地被至少一个取代基卤素、羟基、
‑
C1‑
C8烷基取代；L3选自单键、
‑
O
‑
、
‑
SO2‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
NR
L3a
‑
、
‑
C3‑
C8环亚烷基
‑
、*
L3
‑
O
‑
C1‑
C8亚烷基
‑
**
L3
、*
L3
‑
C1‑
C8亚烷基
‑
O
‑
**
L3
、*
L3
‑
SO2‑
C1‑
C8亚烷基
‑
**
L3
、*
L3
‑
C1‑
C8亚烷基
‑
SO2‑
**
L3
、*
L3
‑
C(O)
‑
C1‑
C8亚烷基
‑
**
L3
、*
L3
‑
C1‑
C8亚烷基
‑
C(O)
‑
**
L3
、*
L3
‑
NR
L3a
‑
C1‑
C8亚烷基
‑
**
L3
、*
L3
‑
C1‑
C8亚烷基
‑
NR
L3a
‑
**
L3
、*
L3
‑
NR
L3a
C(O)
‑
**
L3
、*
L3
‑
C(O)NR
L3a
‑
**
L3
、
‑
C1‑
C8亚烷基
‑
、
‑
C2‑
C8亚烯基
‑
、
‑
C2‑
C8亚炔基
‑
、
‑
[O(CR
L3a
R
L3b
)
m4
]
m5
‑
、
其中所述
‑
C3‑
C8环亚烷基
‑
、*
L3
‑
O
‑
C1‑
C8亚烷基
‑
**
L3
、*
L3
‑
C1‑
C8亚烷基
‑
O
‑
**
L3
、*
L3
‑
SO2‑
C1‑
C8亚烷基
‑
**
L3
、*
L3
‑
C1‑
C8亚烷基
‑
SO2‑
**
L3
、*
L3
‑
C(O)
‑
C1‑
C8亚烷基
‑
**
L3
、*
L3
‑
C1‑
C8亚烷基
‑
C(O)
‑
**
L3
、*
L3
‑
NR
L3a
‑
C1‑
C8亚烷基
‑
**
L3
、*
L3
‑
C1‑
C8亚烷基
‑
NR
L3a
‑
**
L3
、
‑
C1‑
C8亚烷基
‑
、
‑
C2‑
C8亚烯基
‑
、
‑
C2‑
C8亚炔基
‑
、
中的每一个任选地被至少一个取代基R
L3c
取代；其中*
L3
是指附接到部分的位置，并且**
L3
是指附接到部分的位置；R
L3a
和R
L3b
各自独立地选自氢、
‑
C1‑
C8烷基、
‑
C2‑
C8烯基、
‑
C2‑
C8炔基、C3‑
C8环烷基、3至8元杂环基、C6‑
C
12
芳基或5至12元杂芳基，所述
‑
C1‑
C8烷基、
‑
C2‑
C8烯基、
‑
C2‑
C8炔基、C3‑
C8环烷基、3至8元杂环基、C6‑
C
12
芳基或5至12元杂芳基中的每一个任选地被至少一个取代基R
L3d
取代；
所述R
L3c
和R
L3d
中的每一个独立地选自氧代(＝O)、卤素、羟基、
‑
C1‑
C8烷基、
‑
C1‑
C8烷氧基、
‑
C2‑
C8烯基、
‑
C2‑
C8炔基、C3‑
C8环烷基、3至8元杂环基、C6‑
C
12
芳基或5至12元杂芳基；或两个R
L3c
与它们所附接的原子一起形成3至12元环，所述环包含0
‑
3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；所述环任选地被至少一个取代基卤素、羟基、或
‑
C1‑
C8烷基取代；选自选自
环A选自3至12元环烷基、3至12元杂环基、芳基、或杂芳基；R
13
、R
14
、R
15
、R
16
和R
17
各自独立地选自氢、卤素、CN、
‑
C1‑
C8烷基、
‑
C1‑
C8烷氧基、C3‑
C8环烷基、3至8元杂环基、C6‑
C
12
芳基或5至12元杂芳基；所述每个
‑
C1‑
C8烷基、
‑
C1‑
C8烷氧基、C3‑
C8环烷基、3至8元杂环基、C6‑
C
12
芳基或5至12元杂芳基任选地被至少一个取代基卤素、
‑
C1‑
C8烷基、C1‑
C8烷氧基
‑
C1‑
C8烷基
‑
、
‑
C2‑
C8烯基、
‑
C2‑
C8炔基、C3‑
C8环烷基、3至8元杂环基、C6‑
C
12
芳基或5至12元杂芳基取代；
X1、X2、X3、X4和X8各自独立地选自
‑
CR
a
或N；X5、X6、X7和X9各自独立地选自
‑
NR
a
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
和
‑
CR
a
R
b
‑
；X
12
和X
13
各自独立地选自
‑
C(O)
‑
、
‑
NR
a
‑
和
‑
O
‑
；L4、L5和L6各自独立地选自单键、
‑
O
‑
、
‑
NR
a
‑
、
‑
(CR
a
R
b
)n8‑
、
‑
O(CR
a
R
b
)n8‑
、
‑
NR
a
(CR
a
R
b
)n8‑
或
‑
C(O)
‑
；Q1、Q2、Q3、Q4、Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地选自CR
a
或N；Y5选自NR
a
、O或S；Q5各自独立地选自
‑
O
‑
、
‑
NR
a
‑
、
‑
CR
a
R
b
‑
、
‑
S
‑
或
‑
C(O)
‑
；P1是单键、
‑
O
‑
、
‑
NR
a
‑
、
‑
CR
a
R
b
‑
、
‑
S
‑
、
‑
SO
‑
或
‑
SO2‑
；在每次出现时，R
a
和R
b
各自独立地选自氢、羟基、卤素、CN、
‑
C1‑
C8烷基、
‑
C1‑
C8烷氧基、
‑
C2‑
C8烯基、
‑
C2‑
C8炔基、
‑
C3‑
C8环烷基、3至8元杂环基、
‑
C6‑
C
12
芳基或5至12元杂芳基，所述
‑
C1‑
C8烷基、
‑
C1‑
C8烷氧基、
‑
C2‑
C8烯基、
‑
C2‑
C8炔基、
‑
C3‑
C8环烷基、3至8元杂环基、
‑
C6‑
C
12
芳基或5至12元杂芳基中的每一个任选地被至少一个取代基卤素、羟基、
‑
C1‑
C8烷基、
‑
C1‑
C8烷氧基、
‑
C2‑
C8烯基、
‑
C2‑
C8炔基、
‑
C3‑
C8环烷基、3至8元杂环基、
‑
C6‑
C
12
芳基或5至12元杂芳基取代；或R
a
和R
b
与它们所附接的碳原子一起形成3至12元环，所述环包含0
‑
3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；所述环任选地被至少一个取代基卤素、羟基、
‑
C1‑
C8烷基、
‑
C2‑
C8烯基、
‑
C2‑
C8炔基、
‑
C1‑
C8烷氧基、C3‑
C8环烷基、3至8元杂环基、C6‑
C
12
芳基或5至12元杂芳基取代；m1是0、1或2；m2和m3各自独立地是0、1、2、3、4、5、6、7或8；m4和m5各自独立地是0、1、2或3；n、n1、n2、n3、n4和n5各自独立地是0、1、2或3；并且n6、n7、n8和n9各自独立地是0、1、2、3或4。2.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物选自式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)，
R1、R2、R3、R4、R9、R
10
、R
11
、R
12
、R
13
、R
14
、R
a
、Z1、Z2、Z3、Z4、L1、L2、L3、L4、L5、L6、X1、X2、X8、X9、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、n、n6、n7、m1、m2和m3各自独立地如权利要求1所定义。3.如权利要求1或2所述的化合物，其中R1选自
‑
P(O)R
1a
R
1b
或
‑
N(R
1a
)
‑
SO2R
1b
，其中R
1a
和R
1b
各自独立地选自氢、卤素、
‑
C1‑
C8烷基(优选
‑
CH3、
‑
C2H5、
‑
C3H7、
‑
C4H9或
‑
C5H
11
；更优选
‑
CH3、
‑
CH2CH3、
‑
CH2CH2CH3、
‑
异
‑
C3H7、
‑
CH2CH2CH2CH3、
‑
异
‑
C4H9、
‑
仲
‑
C4H9或
‑
叔
‑
C4H9)或C3‑
C8环烷基(优选环丙基、环丁基或环戊基)。4.如权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物，其中R1选自
‑
P(O)(CH3)2、
‑
NH
‑
SO2CH3或
‑
N(CH3)
‑
SO2CH3。5.如权利要求1
‑
4中任一项所述的化合物，其中R1是
‑
P(O)(CH3)2。6.如权利要求1
‑
5中任一项所述的化合物，其中R2和R3各自独立地选自氢、
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、C6‑
C
12
芳基、5至12元杂芳基、
‑
CN、
‑
OR
2a
、
‑
SO2R
2a
、
‑
SO2NR
2a
R
2b
、
‑
C(O)R
2a
、
‑
CO2R
2a
、
‑
C(O)NR
2a
R
2b
、
‑
NR
2a
R
2b
、
‑
NR
2a
COR
2b
、
‑
NR
2a
CO2R
2b
、或
‑
NR
2a
SO2R
2b
；甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、C6‑
C
12
芳基或5至12元杂芳基中的每一个任选地被至少一个取代基R
2d
取代，或
R2和R3与它们所附接的碳原子一起形成5或6元不饱和的或饱和的环，所述环包含0、1、2或3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；所述环任选地被至少一个取代基R
2e
取代；R
2e
在每次出现时独立地是
‑
H、
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、苯基、3至8元杂环基、5至12元杂芳基、氧代(＝O)、
‑
CN、CF3、CHF2、CH2F、硫代(＝S)、
‑
SCF3、
‑
SCHF2、
‑
SCH2F、
‑
SCH2CF3、
‑
SCF2CH3、
‑
SCF2CF3、
‑
SO2R
2a
、
‑
SO2NR
2a
R
2b
、
‑
C(O)R
2a
、
‑
CO2R
2a
、
‑
C(O)NR
2a
R
2b
、
‑
NR
2a
R
2b
、
‑
NR
2a
COR
2b
、
‑
NR
2a
CO2R
2b
或
‑
NR
2a
SO2R
2b
；甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、苯基、3至8元杂环基、5至12元杂芳基中的每一个任选地被至少一个取代基R
2d
取代；R
2a
和R
2b
各自独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、C1‑
C8烷氧基
‑
C1‑
C8烷基
‑
、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基；R
2d
在每次出现时独立地选自卤素、
‑
OH、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基、或5至12元杂芳基。7.如权利要求1
‑
6中任一项所述的化合物，其中R2和R3与它们所附接的碳原子一起形成5或6元不饱和的(优选芳香族的)或饱和的环，所述环包含1或2个氮杂原子；所述环任选地被至少一个取代基
‑
H、
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
I、甲基、乙基、丙基(正
‑
或异
‑
)、丁基(正
‑
、异
‑
或叔
‑
)、戊基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、
‑
CH2OH、
‑
SCH3、
‑
SC2H5、氧代(＝O)、硫代(＝S)、
‑
CF3、
‑
CHF2、
‑
CH2F、
‑
SCF3、
‑
OMe、
‑
OC2H5、
‑
CN、
‑
C(O)CH3、取代。8.如权利要求1
‑
7中任一项所述的化合物，其中R2和R3与它们所附接的碳原子一起形成6元不饱和的(优选芳香族的)环，所述环包含1或2个氮杂原子；所述环任选地被一个取代基
‑
H、
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
I、甲基、乙基或环丙基取代。9.如权利要求1
‑
8中任一项所述的化合物，其中R4是氢、
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、
‑
C2‑
C8烯基、
‑
C2‑
C8炔基或
‑
C1‑
C8烷氧基；甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、
‑
C2‑
C8烯基或
‑
C2‑
C8炔基中的每一个任选地被
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
I、氧代(＝O)、或
‑
CN取代。10.如权利要求1
‑
9中任一项所述的化合物，其中R4是氢、
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
I、
‑
CH3、
‑
CF3、
‑
CH2F、
‑
CHF2、
‑
C(O)OMe、
‑
C(O)OEt、
‑
C(O)O
i
Pr或
‑
C(O)O
t
Bu。11.如权利要求1
‑
10中任一项所述的化合物，其中R4是氢、
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br或
‑
I。12.如权利要求1
‑
11中任一项所述的化合物，其中R9、R
10
、R
11
和R
12
各自独立地选自氢、
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、
‑
NR
9a
R
9b
、
‑
OR
9a
、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基、5至12元杂芳基、氧代(＝O)、或
‑
CN；甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基中的每一个任选地被至少一个取代基R
9c
取代；
R
9a
和R
9b
各自独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基中的每一个任选地被至少一个取代基R
9d
取代；R
9c
和R
9d
各自独立地是
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
I、羟基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基。13.如权利要求1
‑
12中任一项所述的化合物，其中R9、R
10
、R
11
和R
12
各自独立地选自氢、
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
I、甲基、乙基、丙基、丁基、
‑
NH2、
‑
NHCH3、
‑
OH、
‑
OCH3、
‑
OC2H5、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、
‑
CH2OH、
‑
CH2OMe、氧代(＝O)、或
‑
CN。14.如权利要求1
‑
13中任一项所述的化合物，其中R9、R
10
、R
11
和R
12
各自独立地选自氢、
‑
CH3、
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br或
‑
I。15.如权利要求1
‑
11中任一项所述的化合物，其中两个R
12
与它们所附接的碳原子一起形成3、4、5、6、7或8元环，所述环包含0、1、2或3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；所述环任选地被至少一个取代基R
9c
取代；R
9c
独立地是
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
I、羟基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基。16.如权利要求1
‑
11中任一项所述的化合物，其中两个R
12
与它们所附接的碳原子一起形成3、4、5、6、7或8元环，优选形成3、4、5或6元环，所述环包含0、1、2或3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；所述环任选地被至少一个取代基
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
I、甲基、乙基、丙基、丁基、
‑
NH2、
‑
NHCH3、
‑
OH、
‑
OCH3、
‑
OC2H5、环丙基、环丁基、环戊基、或环己基取代。17.如权利要求1
‑
5中任一项所述的化合物，其中该部分是环B是...

【专利技术属性】
技术研发人员：雷柏林，刘华清，韩松哲，王志伟，
申请(专利权)人：百济神州有限公司，
类型：发明
国别省市：