BPA冻干制剂及制备方法技术

本发明专利技术提供了一种制备BPA冻干制剂的方法，包括配液过程和冷冻干燥过程；其中配液过程包括：(1)通过碱使BPA和多元醇在水溶液中溶解得到澄清溶液；(2)通过酸回调所述澄清溶液至7.5＜pH≤8.5，得到BPA溶液；冷冻干燥过程包括：(3)将所述BPA溶液分装，在真空度为10～20Pa的条件下冷冻干燥，得到所述冻干制剂。所述方法制备的BPA冻干制剂稳定性好，杂质含量小。小。小。

【技术实现步骤摘要】
BPA冻干制剂及制备方法


[0001]本专利技术属涉及医药领域，具体地，本专利技术涉及到BPA冻干制剂及制备方法。

技术介绍

[0002]硼中子捕获治疗(Boron Neutron Capture Therapy,BNCT)是利用含硼(
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B)药物对热中子具有高捕获截面的特性，借由
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B(n,α)7Li中子捕获及核分裂反应产生4He和7Li两个重荷电粒子。两荷电粒子的平均能量约为2.33MeV，具有高线性转移(Linear Energy Transfer,LET)、短射程特征，α粒子的线性能量转移与射程分别为150keV/μm、8μm，而7Li重荷粒子则为175keV/μm、5μm，两粒子的总射程约相当于一个细胞大小，因此对于生物体造成的辐射伤害能局限在细胞层级，当含硼药物选择性地聚集在肿瘤细胞中，搭配适当的中子射源，便能在不对正常组织造成太大伤害的前提下，达到局部杀死肿瘤细胞的目的。
[0003]4‑
硼酸
‑
苯丙氨酸(BPA)是目前研究比较多的一种含
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B的药物。由于BPA难溶于水，一般需要加入助溶剂，并在强酸或碱作用下将其溶解，再调至生理pH左右，经过除菌制成无菌注射液后，用于病人或者动物，该溶液需要现用现配。繁琐的配置过程造成该药物的在临床使用中极不方便，且无菌性不能得到保证，限制了其应用。专利CN103100094B公开了一种应用于L
‑
BPA的冷冻干燥工艺，将L
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BPA和助溶剂果糖混合后，将L
‑
BPA溶解，于真空状态下冷冻干燥22
‑
26小时。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的是提供一种制备BPA冻干制剂的方法和通过所述方法制备的BPA制剂，所述方法制备的制剂稳定性好，杂质含量小。
[0005]本专利技术第一方面，提供了一种制备BPA冻干制剂的方法，包括配液过程和冷冻干燥过程；其中
[0006]配液过程包括：(1)通过碱使BPA和多元醇在水溶液中溶解得到澄清溶液；(2)通过酸回调所述澄清溶液至7.5＜pH≤8.5，得到BPA溶液；
[0007]冷冻干燥过程包括：(3)将所述BPA溶液分装，在真空度为10～20Pa的条件下冷冻干燥，得到所述冻干制剂。
[0008]在另一优选例中，在配液过程中，控制所述溶液的温度不高于60℃，优选为18～50℃，更优选为18～40℃。
[0009]在另一优选例中，所述BPA与多元醇的重量份比为1:1～1.3；优选为1:1.1～1.25。
[0010]在另一优选例中，所述冷冻干燥的真空度为10～20Pa，优选为10～11Pa。
[0011]在另一优选例中，回调所述澄清溶液至pH值为7.6～8.1，得到BPA溶液。
[0012]在另一优选例中，所述碱包括：氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁。
[0013]在另一优选例中，所述配液过程中，通过碱使BPA和多元醇在水溶液中溶解得到澄清溶液，所述澄清溶液的pH值为8.5～9.5。
[0014]在另一优选例中，所述多元醇包括：果糖、乳糖、山梨醇、麦芽糖、甘露醇、木糖醇、核糖、葡萄糖、蔗糖。
[0015]在另一优选例中，在所述配液过程之后，冷冻干燥过程之前还包括过滤步骤。
[0016]在另一优选例中，所述冷冻干燥过程时间为39
‑
80小时。
[0017]在另一优选例中，所述冷冻干燥过程中的真空度为10～11Pa。
[0018]在另一优选例中，所述冷冻干燥过程还包括预冻过程。优选地，所述预冻过程的温度为
‑
20℃～
‑
50℃。优选地，所述预冻过程的时间为5
‑
15小时。
[0019]在另一优选例中，所述冷冻干燥过程还包括升华过程。优选地，所述升华过程的温度为
‑
20℃～
‑
35℃。优选地，所述升华过程的真空度为10～20Pa。优选地，所述升华过程的时间为30
‑
55小时。
[0020]在另一优选例中，所述冷冻干燥过程还包括解析干燥过程。优选地，所述解析干燥过程的温度为20℃～40℃。优选地，所述解析干燥过程的真空度为10～20Pa条件，优选地，所述解析干燥过程的时间为4
‑
10小时。
[0021]本专利技术第二方面，提供了一种如本专利技术第一方面所述方法制备的BPA冻干制剂。
[0022]本专利技术第三方面，提供了一种组合物，所述组合物包括如第二方面所述的BPA冻干制剂。
[0023]本专利技术第四方面，提供了一种试剂盒，，所述试剂盒含有如第二方面所述的BPA冻干制剂。
[0024]应理解，在本专利技术范围内，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
[0025]图1为本专利技术的一种优选的BPA冻干制剂的生产工艺过程。
[0026]术语
[0027]除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。
[0028]应理解，上述简述和下文的详述为示例性且仅用于解释，而不对本专利技术主题作任何限制。在本申请中，除非另有具体说明，否则使用单数时也包括复数。必须注意，除非文中另有清楚的说明，否则在本说明书和权利要求书中所用的单数形式包括所指事物的复数形式。还应注意，除非另有说明，否则所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外，所用术语“包括”以及其它形式，例如“包含”、“含”和“含有”并非限制性。本文所用的章节标题仅用于组织文章的目的，而不应被解释为对所述主题的限制。本申请中引用的所有文献或文献部分包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、操作手册和论文，均通过引用方式整体并入本文。
[0029]专利技术所述的“碱”主要为无机碱，包括但不限于：氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙。本专利技术所述的“酸”包括无机酸和有机酸。无机酸例如包括但不限于高氯酸、氢碘酸、硫酸、氢溴酸、盐酸、硝酸、碘酸、草酸(乙二酸)、亚硫酸、磷酸、丙酮酸、碳酸、柠檬酸、氢氟酸、苹果酸、葡萄糖酸、甲酸、乳酸、苯甲酸、丙烯酸、乙酸(醋酸)、丙酸、硬脂酸，氢硫酸、次
氯酸、硼酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸，优选的酸为盐酸。
[0030]本专利技术所述的“BPA”为4
‑
二羟基硼基苯丙氨酸，化学式为式中B包括
10
B和
11
B。当B为
10
B时，可以作为药物用于硼中子捕获治疗(BNCT)，其具有两种异构体，分别为L型和D型两种构型均应包括在本专利技术的保护范围内，本专利技术所述的BPA优选地为L型BPA(L...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备BPA冻干制剂的方法，其特征在于，包括配液过程和冷冻干燥过程；其中，配液过程包括：(1)通过碱使BPA和果糖在水溶液中溶解得到澄清溶液；(2)通过酸回调所述澄清溶液至7.5＜pH≤8.5，得到BPA溶液；冷冻干燥过程包括：(3)将所述BPA溶液分装，在真空度为10～20Pa的条件下冷冻干燥，得到所述冻干制剂；其中，所述冷冻干燥过程还包括：预冻过程，所述预冻过程的温度为
‑
20℃～
‑
60℃；和/或升华过程，所述升华过程的温度为
‑
15℃～
‑
35℃；和/或解析干燥过程，所述解析干燥过程的温度为0℃～40℃。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，控制所述配液过程中任一所述溶液的温度不高于60℃；优选地，所述温度为18～50℃；更优选地，所述温度为18～40℃。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述BPA与果糖的重量份比为1:1～1.3；优选地，BPA与果糖的重量份比为1:1.1～1.25。4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述配液过程中，通过碱使BPA和果糖在水溶液中溶解得到澄清溶液，所述澄清溶液的pH值为8.5～9.5；优选地，所述碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁；更优选地，所述碱为氢氧化钠。5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述配液过程中，通过酸回调所述澄清溶液至pH值为7.6～8.1；优选地，所述酸为盐酸。6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述冷冻干燥过程时间为39
‑
80小时。7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘渊豪，陈腊梅，吴晓明，季红峰，李亚璟，何静，王冬春，
申请(专利权)人：南京中硼联康医疗科技有限公司，
类型：发明
国别省市：