一种合成N-芳基化2-吡啶酮类化合物的方法技术

本发明专利技术属于有机化工医药领域，具体公开了一种合成N

【技术实现步骤摘要】
一种合成N
‑
芳基化2
‑
吡啶酮类化合物的方法


[0001]本专利技术属于有机化工医药领域，涉及由金属铑盐催化的O
‑
取代
‑2‑
吡啶酮衍生物和1
‑
萘醌重氮衍生物重排反应合成N
‑
芳基化2
‑
吡啶酮类化合物的方法。

技术介绍

[0002]N
‑
芳基化吡啶酮衍生物是天然产物和医药分子中重要的结构片段，含有该结构的化合物能作为细胞因子抑制剂吡非尼酮的中间体(Nat.Rev.Drug Discov.2011,10,489)、抗癫痫药物吡仑帕奈(J.Med.Chem.2012,55,10584)、激酶抑制剂PH
‑
797804(Med.Chem.Lett.2011,21,4066)、VU6010576(ACSMed.Chem.Lett.2017,8,925)等。
[0003]吡啶杂环结构广泛存在于天然产物、药物分子中，如吡仑帕奈作为一种非竞争性α
‑
氨基
‑3‑
羟基
‑5‑
甲基
‑4‑
异恶唑丙酸酯(AMPA)受体拮抗剂，可用于12岁及以上癫痫患者部分发作性癫痫(伴或不伴继发性全身性癫痫)的辅助治疗。通常合成此类化合物最直接的方法是通过2
‑
吡啶酮与芳基碘化物或芳基硼酸偶联反应直接合成N
‑
芳基化化合物，比如经典的铜催化Ullmann反应(Chem.Soc.Rev.2014,43,3525)、钯催化的Buchwald
‑
Hartwig偶联反应(Chem.Sci.2011,2,27)和铜催化的Chan
‑
Lam偶联反应(Synthesis.2011,829)等。然而2
‑
吡啶酮存在2
‑
羟基吡啶的互变异构使得反应存在N
‑
芳基化和O
‑
芳基化的选择性问题，因此化学选择性的对2
‑
吡啶酮进行N
‑
芳基化具有更大的挑战性。
[0004]金属卡宾是一类活泼的有机物种，在之前的报道中，我们发现其可作为烷基化试剂通过X
‑
H键插入反应进行直接烷基化。2
‑
吡啶酮衍生物基于卡宾转移的烷基化反应主要有：(1)手性金催化2
‑
吡啶酮的不对称O
‑
H键插入反应(Chem.Commun.2017,53,3197.)；(2)手性铑催化O
‑
取代的2
‑
吡啶酮衍生物通过酰基重排去芳构化获得手性N
‑
烷基化2
‑
吡啶酮化合物(Angew.Chem.Int.Ed.2019,58,1980)；(3)手性铑催化2
‑
呋喃卡宾的化学选择性和对映选择性的N
‑
H键插入2
‑
吡啶酮反应(Angew.Chem.Int.Ed.2021,60,16942)；(4)铑催化环丙烯与O
‑
取代2
‑
吡啶酮经由去芳构化重排反应获得N
‑
烷基化2
‑
吡啶酮化合物(Org.Chem.Front.2022,9,1295)；但是O
‑
取代2
‑
吡啶酮化合物通过酰基重排去芳构化获得N
‑
芳基化
‑
2吡啶酮却鲜有报道。
[0005]本专利技术充分利用卡宾前体1
‑
萘醌重氮衍生物在Rh盐催化下可以形成Rh卡宾，对O
‑
取代
‑2‑
吡啶酮衍生物进行N
‑
H键插入，经由酰基重排去芳构化得到N
‑
芳基化产物。本专利技术原料易得，方法操作简单，原子经济性较高，环境友好，极大地丰富了2
‑
吡啶酮衍生物的合成方法和种类。

技术实现思路

[0006]本专利技术属于有机化工医药领域，涉及由金属铑盐催化的O
‑
取代
‑2‑
吡啶酮衍生物和1
‑
萘醌重氮重排反应合成N
‑
芳基化2
‑
吡啶酮类化合物的方法。
[0007]本专利技术为一种合成N
‑
芳基化2
‑
吡啶酮类化合物的方法，反应首先加入铑催化剂，再加入适量的溶剂并在氩气保护下，加入O
‑
取代
‑2‑
吡啶酮衍生物和1
‑
萘醌重氮衍生物，在
一定温度搅拌反应一定时间，待反应结束后减压蒸去溶剂，以硅胶吸附，通过柱层析或混合溶剂重结晶分离得到目标产物；
[0008]反应后用柱色谱分离方法提纯，以石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂或者以乙酸乙酯/石油醚体系为重结晶溶剂，对产物进行提纯以得到纯净的N
‑
芳基化2
‑
吡啶酮化合物。
[0009]N
‑
芳基化2
‑
吡啶酮化合物合成方法为：
[0010][0011]其中R1为5
‑
溴、氢、3
‑
甲基、3
‑
溴、3
‑
氟、3
‑
三氟甲基、3
‑
甲氧羰基、4
‑
甲基、4
‑
溴、4
‑
甲氧羰基、4
‑
三氟甲基、5
‑
甲基；
[0012]R2为氢、3
‑
苄氧羰基、3
‑
苄氧基、苯基、5
‑
甲氧羰基、6
‑
乙基、6
‑
溴。
[0013]2‑
吡啶酮衍生物为下述结构：
[0014][0015]1‑
萘醌重氮衍生物为下述结构：
[0016][0017]所用的铑催化剂为Rh2(OAc)4、Rh2(PTTL)4、Rh2(Oct)4、Rh2(esp)2、Rh2(OPiv)4、Rh2(TFA)4、Rh2(S
‑
TBPTTL)4；摩尔量比[Rh]：O
‑
取代
‑2‑
吡啶酮衍生物为0.5～2％。
[0018]O
‑
取代
‑2‑
吡啶酮衍生物：1
‑
萘醌重氮衍生物的当量比为1：1.5～3。
[0019]先加入铑催化剂，再加入适量的溶剂并用氩气保护，在通氩气条件下，加入O
‑
取代
‑2‑
吡啶酮衍生物和1
‑
萘醌重氮衍生物，在一定温度搅拌反应6
‑
12小时，待反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种合成N
‑
芳基化2
‑
吡啶酮类化合物的方法，其特征在于：用2
‑
吡啶酮衍生物和1
‑
萘醌重氮衍生物通过Rh金属催化实现2
‑
吡啶酮类衍生物的N
‑
芳基化的方法；具体反应为：先加入铑催化剂，再加入溶剂，在氩气保护下将2
‑
吡啶酮衍生物和1
‑
萘醌重氮衍生物加入反应，反应后得到目标产物；其中，R1为5
‑
溴、氢、3
‑
甲基、3
‑
溴、3
‑
氟、3
‑
三氟甲基、3
‑
甲氧羰基、4
‑
甲基、4
‑
溴、4
‑
甲氧羰基、4
‑
三氟甲基、5
‑
甲基；R2为氢、3
‑
苄氧羰基、3
‑
苄氧基、苯基、5
‑
甲氧羰基、6
‑
乙基、6
‑
溴。2.根据权利要求1所述合成N
‑
芳基化2
‑
吡啶酮类化合物的方法，其特征在于：所述的2
‑
吡啶酮衍生物包括以下结构式：3.根据权利要求1所述合成N
‑
芳基化2
‑
吡啶酮类化合物的方法，其特征在于：所述的1
‑
萘醌重氮衍生物包括以下结构式：4.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙江涛，苏家慧，邵莺，唐生表，
申请(专利权)人：常州大学，
类型：发明
国别省市：