一种长春瑞滨的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种长春瑞滨的制备方法。本发明专利技术以脱水长春碱为原料，经溴化反应制得溴化物后，用氧化铝柱分离，在柱层析分离过程中溴化物缩环为长春瑞滨，无需使用四氟硼酸银和四氢呋喃，产品纯度可达６５％（ＨＰＬＣ）以上。该方法避免了使用价格昂贵的四氟硼酸银试剂，缩短了工艺流程，降低了原料成本，并减少了环境污染；同时，该方法还解决了四氟硼酸银工艺中产品质量和收率不稳定等缺点，具有很好的推广应用前景。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物制备
，具体而言，涉及一种长春瑞滨的 制备新技术。
技术介绍
长春瑞滨是一种半合成长春碱类生物碱抗肿瘤药，与长春碱、长 春新碱、长春地辛相比，长春瑞滨具有更低的神经毒性、更强的抗肿 瘤活性。目前，有多种合成长春瑞滨的方法，但由于长春瑞滨结构复 杂，这些方法均存在工艺流程长，使用的化学试剂种类多、耗用大、 收率低、成本高等问题。长春瑞滨及其酒石酸盐一般是由脱水长春碱经卣化、縮环、成盐等工艺过程而制得。在-78。C下，脱水长春碱与W-溴代丁二酰亚胺反 应得到溴代物，然后用四氟硼酸银和水进行处理得到长春瑞滨，再经 氧化铝柱和硅胶柱分离纯化，最后与酒石酸成盐制得酒石酸长春瑞滨。其反应化学式如下CH3 COOCH3该工艺流程长，操作繁琐，四氟硼酸银试剂价格昂贵，四氢呋喃 为一类危险物品，并且用量较大，回收困难。
技术实现思路
本专利技术的目的在于针对现有长春瑞滨合成方法上存在的问题，提 出一种流程简单、成本低且安全的长春瑞滨的制备方法。 为了实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案 ，包括如下步骤 (1 )将脱水长春碱在低温下与卤化试剂反应得到卤化物； (2)将卤化物上氧化铝柱，在柱层析分离过程中卤化物縮环为 长春瑞滨。其流程式为NTR COOCH3 IAgBF4 , THF , H20在上述制备方法中，所述卤化试剂优选为溴化试剂。例如7V-溴 代丁二酰亚胺、N—溴代邻苯二甲酰亚胺、N—溴代乙酰胺等。在上述制备方法中，所述卤化物上氧化铝柱后，需要用有机溶剂 洗脱。有机溶剂优选为二氯甲烷、三氯甲烷、三氯乙烯、甲醇、乙醇、 乙酸乙酯、乙酸甲酯中的一种或几种混合。在上述制备方法中，所述氧化铝柱中的氧化铝优选为中性氧化铝或碱性氧化铝。氧化铝柱中的氧化铝的重量为脱水长春碱的20~40 倍。氧化铝柱中的氧化铝的粒度优选为100 200目，更小粒度也是可 以的。据资料介绍氧化铝柱层析会引起一些副反应，例如某些化合物 在层析过程中会发生异构化、氧化、皂化、水合以及脱氯化氢形成双 键等反应(《中草药有效成分提取与分离》中国科学院上海药物研究 所编著)。本专利技术人经过长期的研究，发现脱水长春碱经溴化反应后 生成的溴化物在氧化铝柱层析分离过程中能縮环转化为长春瑞滨，通 过本专利技术的新方法可以得到长春瑞滨，纯度达65%以上。与现有技术相比，本专利技术具有如下有益效果本专利技术通过对脱水长春碱的溴化物进行氧化铝柱层析，使溴化物在层析过程中缩环转化为长春瑞滨，同时长春瑞滨也得到初步纯化，为下一步硅胶柱层析分 离作了预处理，从而使工艺流程大为縮短。同时，本专利技术避免了使用 四氟硼酸银和四氢呋喃等化学试剂，四氟硼酸银试剂价格昂贵，四氢 呋喃有危险性，从而降低了成本和提高了安全性。而且也更有效地解 决了酒石酸长春瑞滨产品质量中有关杂质问题，如欧洲药典中规定的 硼、氟、银等杂质的控制指标，使长春瑞滨制备工艺得到较大程度的 优化。故本专利技术提供的制备长春瑞滨的新方法具有广阔的产业化应用 前景。具体实施例方式为更好理解本专利技术，下面结合实施例对本专利技术做进一步的详细说明。实施例1氮气保护下，将10 g脱水长春碱(纯度90.3% HPLC)溶于100 ml 二氯甲烷中，降温至-65。C，缓慢加入由2ml三氟乙酸、50ml二氯 甲垸和2.3giV-溴代丁二酰亚胺组成的溶液，加毕，于-70。C以下反应 2小时(薄层色谱显示原料消失)。加入60ml饱和碳酸氢钠溶液，搅 拌均匀后，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次(25mlx2)，合并有 机相，用30ml水洗涤，减压浓縮，得溴化物浓縮液。将溴化物浓縮液上氧化铝柱(氧化铝用量为200 g)，用二氯甲垸-甲醇梯度洗脱，薄层色谱(氯仿甲醇=95: 5)监控，收集含长春瑞 滨馏分，合并后减压浓縮，得9.2g长春瑞滨，纯度为66.2%。实施例2将48.5 g脱水长春碱纯度(91.36%)、 485 ml二氯甲烷加入反应 烧瓶中，氮气保护下搅拌使溶解，降温至-65。C，缓缓加入由5ml三 氟乙酸、300ml二氯甲垸和11 gN-溴代邻苯二甲酰亚胺组成的溶液， 加毕，于-7(TC以下反应2小时(薄层色谱显示原料消失)。加入500 ml饱和碳酸氢钠溶液，搅拌均匀后，静置分层，水层用二氯甲烷萃 取两次(100mlx2)，合并有机相，用200ml水洗涤，减压浓縮，得 溴化物浓縮液。将溴化物浓縮液上氧化铝柱(氧化铝用量为1500 g)，用二氯甲烷-甲醇梯度洗脱，薄层色谱监控，收集含长春瑞滨馏分，合并后减压浓 縮，得42.6g长春瑞滨，纯度为65.8%。权利要求1. ，其特征在于包括如下步骤(1)将脱水长春碱在低温下与卤化试剂反应得到卤化物；(2)将卤化物上氧化铝柱，在柱层析分离过程中卤化物缩环为长春瑞滨。2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述卤化试剂为 溴化试剂。3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述溴化试剂为 W -溴代丁二酰亚胺、N—溴代邻苯二甲酰亚胺或N—溴代乙酰胺中 的一种。4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述卤化物上氧 化铝柱后，用有机溶剂洗脱。5. 根据权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于所述氧化铝 柱中的氧化铝为中性氧化铝或碱性氧化铝。6. 根据权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于所述氧化铝 柱中的氧化铝的重量为脱水长春碱的20~40倍。7. 根据权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于所述氧化铝 柱中的氧化铝的粒度为100-200目。8. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述有机溶剂为 二氯甲烷、三氯甲烷、三氯乙烯、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙酸甲 酯中的一种或几种混合。全文摘要本专利技术公开了。本专利技术以脱水长春碱为原料，经溴化反应制得溴化物后，用氧化铝柱分离，在柱层析分离过程中溴化物缩环为长春瑞滨，无需使用四氟硼酸银和四氢呋喃，产品纯度可达65％(HPLC)以上。该方法避免了使用价格昂贵的四氟硼酸银试剂，缩短了工艺流程，降低了原料成本，并减少了环境污染；同时，该方法还解决了四氟硼酸银工艺中产品质量和收率不稳定等缺点，具有很好的推广应用前景。文档编号B01D15/34GK101508697SQ200910038268公开日2009年8月19日 申请日期2009年3月27日 优先权日2009年3月27日专利技术者冯锦玲, 李灼涛, 林英昌, 春 罗 申请人:广州汉方现代中药研究开发有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种长春瑞滨的制备方法，其特征在于包括如下步骤：　（１）将脱水长春碱在低温下与卤化试剂反应得到卤化物；　（２）将卤化物上氧化铝柱，在柱层析分离过程中卤化物缩环为长春瑞滨。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：林英昌，冯锦玲，罗春，李灼涛，
申请(专利权)人：广州汉方现代中药研究开发有限公司，
类型：发明
国别省市：81[中国|广州]