吲地磺胺在制备预防和/或治疗多发性骨髓瘤药物中的应用制造技术

本发明专利技术提供了吲地磺胺在制备预防和/或治疗多发性骨髓瘤药物中的应用，属于肿瘤药物技术领域。吲地磺胺在多种多发性骨髓瘤细胞系、原代细胞以及多发性骨髓瘤小鼠模型中具有显著的抗多发性骨髓瘤效应，并且抑制多发性骨髓瘤小鼠体内肿瘤的生长，同时显示良好的安全性。此外，吲地磺胺与硼替佐米联合可产生协同作用，预示吲地磺胺治疗多发性骨髓瘤具有很好的治疗前景。的治疗前景。的治疗前景。

【技术实现步骤摘要】
吲地磺胺在制备预防和/或治疗多发性骨髓瘤药物中的应用


[0001]本专利技术属于肿瘤药物
，具体涉及吲地磺胺在制备预防和/或治疗多发性骨髓瘤药物中的应用。

技术介绍

[0002]多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是一种起源于浆细胞的异常增殖性的恶性肿瘤，常伴有单克隆免疫球蛋白或轻链(M蛋白)过度生成。恶变的浆细胞及其分泌的M蛋白均可导致相关器官或组织损伤。MM的临床表现可概况为CRAB现象：高钙血症、肾脏损害、贫血以及多发性溶骨性损害。MM好发于老年人，中位发病年龄为69岁，随着年龄增加死亡率显著增加。近年来，随着蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂以及新的靶向治疗药物的问世，MM的预后得到了改善。尽管如此，MM仍然是不可治愈的疾病，根据美国SEER数据库的最新统计，MM患者5年存活率为52.2％，患者在缓解后达到平台期，之后会迅速复发及进展，大多数患者在整个疾病过程中接受过四种或更多种不同的疗法。所以如何使患者受益，延长其生存期，仍然是临床医生面临的棘手问题。临床上亟需发现更多新药进一步改善预后。
[0003]吲地磺胺(E7070，indisulam)属于磺胺类药物，针对部分癌症疾病可发挥抗肿瘤作用。在2017年以前，针对吲地磺胺抗肿瘤机制的研究主要集中在其对碳酸酐酶活性的抑制。2017年，Han教授报道了吲地磺胺作为分子胶诱导RBM39与E3泛素连接酶DCAF15相互作用，从而通过泛素蛋白酶体途径降解RBM39。吲地磺胺诱导RBM39降解后导致广泛可变剪接改变，从而发挥抗肿瘤效应。前期吲地磺胺相关的临床试验共20项，包括多种复发难治的实体肿瘤和急性髓系白血病(AML)。吲地磺胺治疗AML的II期开放临床试验(NCT01692197)评估了吲地磺胺治疗AML的疗效和安全性。结果显示，吲地磺胺与化疗联合使用时，31名入组患者中有11名患者达到完全或部分缓解，总生存期显著高于无反应者(17.4个月vs.4.3个月)。治疗过程中出现的粒细胞和血小板减少等副反应可以得到缓解。目前关于吲地磺胺在其他种类癌症中的治疗的研究较少，在多发性骨髓瘤中的应用尚未见报道。

技术实现思路

[0004]有鉴于此，本专利技术的目的在于提供一种吲地磺胺在制备预防和/或治疗多发性骨髓瘤药物中的应用，吲地磺胺可引起细胞内MEK5剪接异常，进而导致细胞死亡，达到抑制多发性骨髓瘤细胞生长的目的。
[0005]本专利技术提供了吲地磺胺在制备预防和/或治疗多发性骨髓瘤药物中的应用。
[0006]本专利技术提供了吲地磺胺在制备抑制多发性骨髓瘤细胞增殖和/或促进多发性骨髓瘤细胞凋亡中的应用。
[0007]优选的，所述多发性骨髓瘤细胞包括H929、RPMI
‑
8226、MM.1S和U266中的一种或几种。
[0008]本专利技术提供了一种诱导MEK5基因异常剪切的试剂在制备预防和/或治疗多发性骨髓瘤药物中的应用。
[0009]优选的，所述MEK5基因异常剪切包括MEK5基因存在部分缺失。
[0010]优选的，所述MEK5基因存在部分缺失为MEK5基因中18号外显子缺失或17号和18号外显子共同缺失。
[0011]优选的，所述试剂包括吲地磺胺。
[0012]本专利技术提供了一种抗多发性骨髓瘤的药物组合物，包括吲地磺胺和硼替佐米；
[0013]所述吲地磺胺和硼替佐米的质量比为9～11:1。
[0014]本专利技术提供了所述药物组合物在制备预防和/或治疗多发性骨髓瘤药物中的应用。
[0015]优选的，所述多发性骨髓瘤为对硼替佐米敏感的多发性骨髓瘤。
[0016]本专利技术提供了吲地磺胺在制备预防和/或治疗多发性骨髓瘤药物中的应用。本专利技术实验结果表明，吲地磺胺在多种多发性骨髓瘤细胞系、原代细胞以及多发性骨髓瘤小鼠模型中具有显著的抗多发性骨髓瘤效应，并且抑制多发性骨髓瘤模型小鼠体内肿瘤的生长；可见，吲地磺胺可以在体内和体外发挥良好的抑制、杀伤肿瘤效应。进一步分子机制研究表明，吲地磺胺是通过诱导多发性骨髓瘤细胞内MEK5基因剪接异常，从而导致细胞死亡，达到肿瘤杀伤效应。同时，所述吲地磺胺表现出良好的安全性，具有临床应用前景。
[0017]本专利技术提供了一种抗多发性骨髓瘤的药物组合物，包括吲地磺胺和硼替佐米；所述吲地磺胺和硼替佐米的质量比为9～11:1。本专利技术将吲地磺胺和硼替佐米联合应用到多发性骨髓瘤的治疗中，实验证明，吲地磺胺和硼替佐米联合给药对多发性骨髓瘤细胞的抑制效应的协同指数大于10，说明两药联合使用具有协同效应，且无毒副作用。本专利技术提供的药物组合物为临床治疗多发性骨髓瘤提供了新手段。
附图说明
[0018]图1为吲地磺胺抑制MM细胞系和原代细胞的增殖，其中A为引地磺胺的分子式；B为CCK
‑
8检测吲地磺胺处理MM细胞系的抑制结果；C为IC
50
统计结果图；D为WB检测细胞内RBM39蛋白水平改变结果；E为吲地磺胺浓度梯度处理H929的抑制效应结果；F为吲地磺胺处理H929和MM.1S后凋亡水平结果；G和H为PI检测吲地磺胺处理MM细胞系后周期分布结果图；I
‑
K为吲地磺胺处理新诊断MM患者骨髓CD138
+
细胞的抑制效应，其中*,p<0.05,**,p<0.01,***,p<0.001,****,p<0.001；
[0019]图2为吲地磺胺在MM皮下移植瘤模型中的抗肿瘤效应，其中A为MM.1S接种于BALB/c Nude小鼠皮下成瘤后的生长结果；B为吲地磺胺治疗皮下MM.1S肿瘤小鼠后瘤块体积结果图；C为安乐死处理MM.1S肿瘤小鼠后，剥离皮下肿瘤称重；D为吲地磺胺治疗皮下MM.1S肿瘤的小鼠后小鼠体重统计结果；E为H929接种于NOD SCID小鼠皮下成瘤后的生长结果；F为吲地磺胺治疗皮下H929肿瘤小鼠时瘤块体积结果图；G为安乐死处理H929肿瘤小鼠后肿瘤重量结果图；H为吲地磺胺治疗皮下H929肿瘤小鼠后小鼠体重统计结果；I、J为小鼠皮下MM.1S、H929肿瘤HE染色及免疫组化检测Ki67、c
‑
caspase3(
×
200)；(****,p<0.001)；
[0020]图3为吲地磺胺在MM全身肿瘤模型中的抗肿瘤效应，其中A为HE染色及组化免疫检测人源CD138表达结果；B为小鼠活体成像检测小鼠体内肿瘤负荷结果；C为小鼠活体检测MM肿瘤荧光值定量统计结果；D为治疗结束时小鼠体重你多高；E为治疗结束后安乐死处理小鼠后，解剖探查，比较脾脏大小结果；(ns,no significant,*,p<0.05,****,p<0.001)；
[0021]图4为吲地磺胺联合硼替佐米协同发挥抗MM效应，其中A、B为H929细胞和MM.1S细胞计算协同指数结果；C为MM.1S接种BALB/c Nude小鼠皮下后成瘤结果；D为小鼠皮下肿瘤体积统计本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.吲地磺胺在制备预防和/或治疗多发性骨髓瘤药物中的应用。2.吲地磺胺在制备抑制多发性骨髓瘤细胞增殖和/或促进多发性骨髓瘤细胞凋亡中的应用。3.根据权利要求2所述应用，其特征在于，所述多发性骨髓瘤细胞包括H929、RPMI
‑
8226、MM.1S和U266中的一种或几种。4.一种诱导MEK5基因异常剪切的试剂在制备预防和/或治疗多发性骨髓瘤药物中的应用。5.根据权利要求4所述应用，其特征在于，所述MEK5基因异常剪切包括MEK5基因存在部分缺失。6.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：阎骅，刘佳，吴英理，张子璐，仝佳，
申请(专利权)人：阎骅，
类型：发明
国别省市：