通过蛋白质、多肽、抗原修饰和血液净化治疗疾病的方法技术

本发明专利技术为通过蛋白质、多肽、抗原修饰和血液净化治疗疾病的方法，公开了修饰蛋白质、肽和抗原以治疗疾病如病原体感染、自身免疫疾病和癌症的方法。其方法涉及通过将多个肽单元通过位点特异性缀合连接来增加蛋白质的分子量以延长其体内半衰期。本发明专利技术还公开了构建可活化酶的方法，所述可活化酶在到达治疗目标时被活化，因此为治疗提供更高的特异性。本发明专利技术还涉及用血液净化治疗疾病的方法。涉及用血液净化治疗疾病的方法。涉及用血液净化治疗疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
通过蛋白质、多肽、抗原修饰和血液净化治疗疾病的方法


本专利技术涉及用于药物应用的蛋白质、多肽和抗原修饰以及用于治疗诸如病原体感染、自身免疫疾病和癌症的疾病的试剂。用于蛋白质和多肽修饰的方法可以延长其半衰期。本专利技术还涉及用血液净化治疗疾病的方法。背景资料蛋白质药物已经改变了现代医学的面貌，在各种不同的疾病如癌症，贫血和感染疾病等多种症状中得到应用。然而，与任何药物一样，对于其靶标具有改进的特异性和选择性的药物是非常有意义的，特别是在开发具有其已知靶标的第二代蛋白质药物时。也期望通过延长蛋白质药物延体内半衰期以降低其注射频率而为患者提供更好的治疗。延长治疗剂(不论是治疗性蛋白质，肽还是小分子)的半衰期通常需要对治疗剂本身进行专门配制或修改，诸如聚乙二醇(PEG)化的修饰方法，向治疗剂中加入抗体片段或白蛋白分子，具有许多严重的缺陷。例如，已观察到聚乙二醇化蛋白质在动物模型中引起肾小管空泡化。肾脏清除的聚乙二醇化蛋白质或其代谢物可能在肾脏积聚，导致PEG水合物的形成，干扰正常的肾小球滤过。因此，仍然需要以合理的成本生产具有延长的半衰期性质的高纯度形式的治疗剂的替代组合物和方法。血液体外循环治疗是从患者的血液循环中取血，以在其返回循环之前对其施加治疗过程。所有在体外携带血液的装置称为体外回路。它包括血液透析，血液滤过，血浆置换术，单采血液成分术等。血液透析是一种体外循环去除肌酸和尿素等废物以及肾脏衰竭时血液中游离水的方法。血浆置换术是从血液循环中去除，治疗和返回(血液成分)血浆。该方法用于治疗多种疾病，包括免疫系统疾病，例如重症肌无力，狼疮和血栓性血小板减少性紫癜。血液灌流(血液灌注)是一种用于从患者血液中去除有毒或不需要的物质的医疗过程。通常，该技术涉及使大量血液通过吸附剂物质。最常用于血液灌流的吸附剂物质是树脂和活性炭。血液灌流是一种体外形式的治疗，因为血液被泵送通过患者体外的装置。其主要用途包括在紧急情况下从血液中去除药物或毒药，从肾功能衰竭患者的血液中去除废物，以及作为肝移植前后患者的支持性治疗。血液成分术是一种医疗技术，其中供体或患者的血液通过分离出一种特定成分并将剩余物返回循环的装置。取决于被移除的物质，在血液成分术中使用不同的过程。
附图说明
图1展示具有适合长度柔性连接子的多价同型Fab形式以获得更高的亲和力。图2展示杂合异质Fab格式，针对同一个细胞/微生物上的不同蛋白质的两个抗原以获得更高的亲和力。图3展示针对相同靶蛋白的两个表位位点的杂合异质Fab形式以获得更高的亲和力。图4.展示了使用选择性还原制备的双特异性抗体和ADC的构建。图5.展示了通过连接两个或多个全长抗体来制备双特异性抗体。
图6.展示了通过连接两个全长抗体来制备双特异性抗体。图7展示出了使用靶向抗体上的碳水化合物的固定化的亲和基团以选择性地保护抗体上的一个FC偶联位点以实现单偶联。图8展示了对抗体以药物和连接子进行单标记。图9展示具有适合长度柔性连接子的多价同型Fab形式(单特异性格式，图左)和针对相同靶蛋白的两个表位位点的杂合异质Fab形式(和双特异性格式，图右)以获得更高的亲和力。图10.展示了用于ADC的位点特异性偶联的柔性Ab的结构示例。图11展示了没有Fc的柔性双特异性抗体的结构示例。图12展示了含有不同位点特异性缀合残基的柔性双特异性抗体的结构示例。图13展示了alpha
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Gal
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药物偶联物的结构示例。图14展示了alpha
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Gal
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Extenatide偶联物的结构示例以延长其半衰期。图15展示了自组装前抗体的结构和活化机制。图16展示用三种Fc修饰的自组装前抗体。图17展示用Fc修饰的自组装前抗体的活化机制。图18.展示了一个Fc修饰的针对HER2抗原的自组装前抗体的结构示例。图19展示了具有异种MM的自组装前抗体的示例。图20展示了前核酸适配体的结构和激活机制。图21展示了自组装前核酸适配体的结构和激活机制。图22展示了具有半衰期修饰物或药物偶联物的前核酸适配体。图23展示了一个由结合而活化的潜酶的结构示例，它由核酸适配体结合靶目标抗原而激活。图24展示了一个由结合而活化的潜酶的结构示例，它由抗体结合细胞上的靶目标抗原而激活。图25展示了一个基于抗体结合配体
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连接子
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酶抑制配体偶联物结构的潜酶的结构示例。图26展示了另外三种基于抗体结合配体
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连接子
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酶抑制配体偶联物结构的潜酶。图27展示了可被酶切割激活的潜酶(由第二种酶活化的酶)的方案和活化机理。图28展示了显示基于唾液酸酶的潜酶及其通过肿瘤酶的活化机理。图29展示了用于治疗癌症的uPA活化的唾液酸酶潜酶的结构示例。图30展示了用于癌症治疗的唾液酸酶
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脂质缀合物和唾液酸酶
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脂质
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叶酸缀合物的结构示例。图31展示了一个由两个与可生物降解聚乳酸连接的PEG组成的嵌段聚合物的例子。图32展示了可延长HGH半衰期的三种不同的生物可降解PEG和HGH二聚体的结构。图33展示了可延长HGH半衰期的HGH三聚体的方案。图34展示了HGH三聚体及其制备的一个方案。图35展示了一个使用3臂连接子的HGH三聚体的结构方案。图36展示了另两个使用3臂连接子的HGH三聚体的方案。
图37展示了以亲和基团交联HGH的方案，用于延长其半衰期。图38展示了以抗体的交联HGH方案，用于延长其体内半衰期。图39展示了使用低分子量的PEG(或肽)作为连接子的HGH(人类生长激素)三聚体以延长半衰期的结构示例及其合成。图40展示了另一个HGH三聚体的例子，它通过使用一个短链PEG作为连接子和酶促合成来进行半衰期延长。图41展示了由可生物降解连接子连接的HGH寡聚物。图42展示了用重组技术制备以肽链连接子连接HGH来制备HGH寡聚物的一个方案。图43展示了有末端修饰的HGH寡聚物的方案。图44展示了具有末端修饰的HGH单体和二聚体的结构示例，用于半衰期延长。图45展示了HGH三聚体合成的另一个示例。图46展示了艾塞那肽(Exenatide)单体的一个结构示例。图47展示了艾塞那肽多聚体可以被降解以释放游离型艾塞那肽.图48展示了脂肪酸与艾塞那肽多聚体缀合，使其与白蛋白结合以延长其半衰期的图49展示了肽药物与合成线性肽的位点特异性缀合以延长其半衰期的结构示例。图50展示了具有可切割接头的利拉鲁肽衍生物的结构示例.图51展示了具有脂肪酸偶联的线状多肽与多肽药物缀合的结构示例.图52展示了通过自我消除接头与艾塞那肽缀合的亲脂性分子的结构示例.图53展示了艾塞那肽中的5个Glu残基被烷基醇酯化以降低其水溶性的结构示例.图54展示了可与白蛋白结合脂肪酸通过自我消除接头和利拉鲁肽缀合的结构示例。图55展示了艾塞那肽通过自我消除接头和可与白蛋白结合烷基链缀合可以在体内被水解释放原始活性多肽。图56展示了通过将官能团引入接头中来调节水解速率的结构示例.图57展示了具有自我消除接头的与烷基链缀合的CNP肽的结构示例.图58展示了C本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种治疗自身免疫疾病的缀合物，包含引起自身免疫疾病的自身抗原和体内具有内源性抗体的第二抗原。2.根据权利要求1所述的缀合物，其中所述自身抗原是B细胞抗原。3.根据权利要求1所述的缀合物，其中所述自身抗原是MHC

【专利技术属性】
技术研发人员：王天欣，
申请(专利权)人：苏州嘉前医疗器械科技有限公司，
类型：发明
国别省市：