制备茚满衍生物的方法技术

一种制备如下结构式的茚满衍生物的方法：（*该技术在2009年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及制备具有Thromboxan A2(以下简称为Tx A2)桔抗(药)活性的茚满衍生物的新颖方法。已知的〔2-(取代或非取代的苯磺酰氨)茚满-5-基〕乙酸具有Tx A2拮抗(药)活性〔日本专利公开号(未审查)23853(1988)〕。另外，本专利技术者发现该化合物导入低级烷氧基羰基(或羧基)-低级烷氨基在上述的茚满化合物的羧基中具有比上述已知的化合物和向日本专利局申请的〔日本专利申请号289801(1988)〕更优异的Tx A2拮抗(药)活性。本专利技术涉及制备以下结构式的茚满衍生物的新颖方法 式中R为取代或非取代的苯基，萘基或含硫的杂环基团，R2为氢原子或低级烷基以及R3为低级烷氧基羰基-低级烷基或羧基-低级烷基或其医药上可接受的盐，它具有优异的Tx A2拮抗活性。根据本专利技术，化合物(Ⅰ)可通过还原以下结构式的化合物制备 式中R1为结构式-SO2R基团或氢原子，Y为取代或非取代的苯基巯基亚甲基，低级烷基巯基亚甲基，羧基亚甲基，卤代亚甲基或羰基，以及R、R2和R3如上述所规定的，或其将Y转化成亚甲基的盐，以及当R为氢原子时，缩合该产物和以下结构式的磺酸化合物式中符号R如上述所规定的或为其反应的衍生物。R3为羧基-低烷基基团的化合物(Ⅰ)也可以通过水解R3为低级烷氧羰基-低级烷基的化合物(Ⅰ)来制备。在上述反应中，起始化合物(Ⅱ)包括Y为可以用低级烷基或卤原子取代的苯基巯基亚甲基(即苯基巯基亚甲基、对-甲苯基巯基亚甲基，对一氯苯基巯基亚甲基)、低级烷基巯基亚甲基(即甲基巯基亚甲基、乙基巯基亚甲基、丙基巯基亚甲基)、羧基亚甲基、卤代亚甲基(即氯代亚甲基)或羰基的化合物，以及该磺酸化合物(Ⅲ)的反应衍生物包括任何通常的反应衍生物，例如相应的磺酰卤化物。起始化合物(Ⅱ)或其盐的还原可根据其Y基团的性能适当地进行。例如当Y为羰基，还原可以在催化剂存在下通过催化氢化进行。阮来、镍阮来钴或钯催化剂可作为较佳的催化剂而草酸和上述催化剂的结合物是更佳的。较佳地该反应在一种溶剂(如低级醇、含水四氢呋喃液体)中于10℃至100℃进行。另一方面，当Y为取代或非取代的苯基巯基亚甲基、低级烷苯巯基亚甲基、羧基亚甲基团或卤代亚甲基团时，可以通过催化氢化进行还原也可以在重金属的存在下通过酸处理进行。在前面的情况中，催化氢化可以适当地用上述相同的条件进行，而在后者的情况下，较佳地可选择锌或铁作为重金属以及有机酸诸如醋酸或丙酸选作为酸。该反应较佳地于0℃至150℃进行，尤其在80℃至120℃。一种无机酸盐诸如氢氯化物可用作在上述反应中的起始化合物(Ⅱ)的盐。得到的上述产物和横酸化合物(Ⅲ)或其反应衍生物的缩合反应可以在或不在酸接受体存在下进行，酸接受体包括任何通常的试剂，例如碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、三烷基胺、吡啶以及诸如此类。该后者较佳地在合适的溶剂(如水、乙酸乙酯)中于0℃至200℃进行。R3为低级烷氧羰基-低级烷基的化合物(Ⅰ)的水解可通过传统的方法进行，例如通过该化合物用碱试剂或酸处理。碱试剂的例子是碱金属氢氧化合物以及酸的例子为无机酸。水解较佳地在合适的溶剂(如水、低级醇)中于0至30℃进行。同时，本专利技术的化合物(Ⅰ)由于在茚满骨架的2-位上的不对称的碳原子可以存在二种旋光异构体，并包括这些旋光异构体以及其混合物。所有上述反应没有外消旋作用，因此当旋光合物用作起始物料时，化合物(Ⅰ)可以得到旋光形式。另外，根据本专利技术，可以制备所有结构或(Ⅰ)的化合物，其中R为可以由低级烷基、低级烷氧基、卤原子、三氟甲基或硝基取代的苯基、萘基或含硫的杂环基团诸如噻吩基。如上所述，本专利技术的化合物(Ⅰ)或其医药上可接受的盐显示有效的T A拮抗活性以及作为血小板凝集抑制剂是有用的以及作为处理、改良和/或各种血栓症、或栓塞症诸如脑血栓、冠状动脉血栓、肺血栓、肺栓塞、末梢血管栓塞和血栓性脉管炎以及诸如此类的预防是有用的。另外，化合物(Ⅰ)或其医药上可接受的盐对处理，改善和/或预防心肌局部缺血、不稳定的胸肌绞痛、冠状肌颤搐、脑血管颤搐、局部蛛网膜出血、大脑出血之后、气喘以及诸如此类是有用的。另外，虽然某些已知的TxA2拮抗剂显示优异的TxA2拮抗活性而同时显示短暂的TxA2类似的活性以及由此具有副作用诸如包括血小板凝集活性、支气管收缩活性、血管收缩活性，本专利技术的化合物(Ⅰ)在口服或非肠道给药时并不显示这类TxA2类似活性。同时，起始化合物(Ⅱ)是新颖的并可按如下制备(l)-(ⅰ)缩合如下结构式的化合物 式中R11为结构式-SO2R的基团或氨基保护基团以及R为相同于如上述所规定的，以及一种如下结构式的化合物 式中Y1为取代或非取代的苯基巯基亚甲基、低级烷基巯基亚甲基或羰基，X为卤原子以及R2和R3为相同于如上述所规定的，在合适的溶剂中(如1，2-二氯乙烷)在路易氏酸催化剂(即氯化铝)的存在下或(l)-(ⅱ)缩合化合物(Ⅳ)和结构式(Ⅳ)的化合物式中符号相同于如上述所规定的，或其反应的衍生物，然后，缩合由此得到的如下结构式的产物 式中符号相同于如上述所规定的，或其反应衍生物和如下结构式的胺化合物 式中符号相同于如上述所规定的，通过传统的肽缩合的方法制备。(2)如果需要，从产物去除氨基保护基团;(3)当Y1为羰基，如果需要，在中度的条件下(即碱金属硼氢化合物)还原羰基转化成为羧基亚甲基团;(4)进一步地，如果需要，用亚硫酰卤化处理。Y1为羧亚甲基的化合物(Ⅱ)。实施例1(1)将60毫升乙酸乙酯和4.98克碳酸钾加至4.09克4-〔(2-氨基茚满-5-基)草酰氨基〕-正-丁酸甲酯盐酸盐中然后在冰冷却和搅拌下向其中加入40毫升水。进一步在其中滴加2.48克的4-氯苯磺酰氯在40毫升乙酸乙酯中的溶液，并于室温搅拌该混合物二小时。反应后，从其中分离乙酸乙酯层，洗涤、干燥、过滤和蒸发以除去溶剂。残留物通过硅胶色谱柱纯化(溶剂为氯仿)得到5.67克的4-｛〔2-(4-氯苯基)磺酰氨基〕茚 -5-基〕草酰氨基｝-正-丁酸甲酯为淡黄色粘稠油。收率＝100%MS(m/e)479(M++H)IRνneatmox(cm-1)3280、1730、1660(2)向0.60克上述得到的产物在10毫升甲醇中的溶液在冰冷却下，加入25毫克硼氢化钠，并将混合物搅拌20分钟。将溶剂蒸发并向残留物加入水和乙酸乙酯。从其中分离有机层，洗涤、干燥并蒸发以除去溶剂。得到0.58克4-｛2-[2-[(4-氯代苯基)横酰氨基茚 -5-基]-2-羧乙酰氨基]｝-正-丁酸甲酯，为无色油。收率＝97%MS(m/e)481(M++H)IRν液体max(cm-1)3380、3275、1735、1650(3)向0.63克上述得到的产物在10毫升二氯甲烷的溶液加入0.32毫升亚硫酰氯，该混合物于室温搅拌1小时。然后蒸去溶剂，将残留物溶解在10毫升乙酸中，并在其中加入300毫克锌粉，将该混合物于70℃搅拌1小时，将反应混合物冷却至室温，过滤并蒸发以除去溶剂。向残留物加入乙酸乙酯和水，并洗涤干燥有机层以及蒸发以除去溶剂。残留物从乙酸乙酯和正-己烷的混合物中重结晶得到450毫克4-｛[2-(4-氯苯基)磺酰氨基〕茚 -5-基〕乙酰氨基}-正-丁酸甲酯，为无色结晶。收率＝74%熔点125.5至127℃实本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备如下结构式的茚满衍生物的方法：＊＊＊（Ⅰ）式中Ｒ是取代或非取代的苯基、萘基或含硫杂环基团，Ｒ↑〔２〕是氢原子或低级烷基以及Ｒ↑〔３〕是低级烷氧羧基－低级烷基或羧基－低级烷基，或其医学上可接受的盐，其特征在于包括：还原以下 结构式的化合物：＊＊＊（Ⅱ）式中Ｒ↑〔１〕为结构式－ＳＯ↓〔２〕Ｒ的基团或氢原子，Ｙ为取代的或非取代的苯基巯基亚甲基、低级烷基巯基亚甲基、羟基亚甲基、卤代亚甲基或羰基，以及Ｒ、Ｒ↑〔２〕和Ｒ↑〔３〕如上述所规定的，或其将Ｙ转化成亚甲 基的盐，以及当Ｒ↑〔１〕为氢原子时，缩合该产物和如下结构式的磺酸化合物ＲＳＯ↓〔３〕Ｈ（Ⅲ）式中Ｒ如上述所规定的，或为其反应的衍生物，以及当化合物（Ⅰ）为游离形式时，任意地进一步转化该产品成医药上可接受的它们的盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：岩隈建男，山下春，河野行，
申请(专利权)人：田边制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]