丁炔胺衍生物制造技术

本发明专利技术涉及显示抗胆碱作用及钙拮抗作用，作为尿频治疗剂有用的由以下的一般式（Ｉ）表示的丁炔胺（＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿）衍生物及其药理学上允许的盐。本发明专利技术的化合物，具有现有的医药品中没有的优良特点，因持久性好，毒性低，对于神经因性膀胱、膀胱痉挛、神经性膀胱炎及尿遗症等引起的尿频或尿失禁可以成为安全的治疗剂加以使用。（*该技术在2009年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及显示抗胆硷作用及钙拮抗作用的，作为尿频治疗剂有用的由以下的一般式(Ⅰ)表示的丁炔胺(ブチニハヶミン)衍生物及其药理上容许的盐。 此处R1、R2表示相同的或不同的环烷基、苯、或2-噻嗯基。R3、R4表示相同的或不同的烷基或氢、或者表示由R3及R4结合而邻接的碳原子一起形成的环烷基。R5、R6表示相同或不同的烷基或氢、或者表示与由R5及R6结合而邻接的氮原子一起形成的环状氨基。A表示氧或者NR(R表示氢或烷基)。然而，不包括R3及R4为氢、A为氧，且R1或R2的任何一方为噻嗯基的场合。以往，作为尿频的治疗剂，不过是使用弗拉勃基塞特(flavoxate)而已，该领域中的医药品的数目是极少的。继弗拉勃基塞特之后的双苯丁胺、氧布奇宁(オキミブチニン)也不过是最近才开始上市。与本专利技术化合物类似的化合物为氧布奇宁，但因呈现出抗胆碱作用强、口渴等副作用，而成为治疗上的一大障碍。本专利技术的专利技术者们，为充分弥补上述的缺点，以获得具有比以往所知的尿频治疗剂所具有的优良作用还好的化合物为目的，反重地进行了研究工作。本专利技术的目的为以一般式(Ⅰ)所表示的化合物的构造本身。本专利技术涉及的化合物，不仅为文献未记载的新颖的化合物，而且具有如后面所述的优良的药效且毒性低。以下对本专利技术所涉及的化合物进行详述。一般式(Ⅰ)中，R1、R2所表示的环烷基以碳原子数为5-7为佳，例如可以例举为环戊基、环己基、环庚基等等。R3、R4所表示的烷基，以直链或分枝状的碳原子数为1-4的烷基为佳，例如可以例举为甲基、乙基、n-丙基、异丙基、n-丁基、异丁基、Sec-丁基、tert-丁基等等。当R3与R4结合而邻接的碳原子一起形成环烷基时，以5-6员环为佳。R5、R6所表示的烷基，以直链或分枝状的碳原子数为1-4的烷基为佳，例如可以例举为甲基、乙基、n-丙基、异丙基、n-丁基、异丁基、Sec-丁基、tert-丁基等等。R5及R6也可以与结合并邻接的氮原子一起，将硫、氮原子等作为环的构成原子而含有环状的胺。作为该种环状氨基，例如可例举为吡咯烷、1-哌啶基、哌嗪、吗啉代、硫代吗啉、霍莫哌嗪(ホノヒピペラジノ)等等。这些环状的氨基被烷氧基置换的苯基置换也是可以的。作为烷氧基，以碳原子数为1-4的烷氧基为佳。例如，可以例举甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、异丙氧基、n-丁基、异丁基、Sec-丁基、tert-丁基等等。作为本专利技术化合物的盐，例如可以例举为盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸的盐，也可例举为草酸、酒石酸、马来酸、苯磺酸等有机酸。本专利技术的化合物，可例举如下的制造方法。A法(酯交换法) (式中，R1-R6与上记相同。R7为低级的烷基、R8表示氢或低级的烷醇(アルカノィル)。)可以用公知的方法使由(Ⅱ)所表示的酯或酰胺与(Ⅲ)的2-丁基化合物反应，通过酯交换制造出(Ⅰ)。例如，本反应是在反应惰性的溶剂中，使用碱性催化剂(锂醇盐、钠醇盐等)，除去在脱水管中生成的醇，或者在(Ⅱ)为甲酯的情况下，最好使之与分子筛共存，使生成的甲醇选择性地吸附，从而可以得到高收率的(Ⅰ)。作为反应溶剂，可以使用在这种反应中通常使用的溶剂。例如可以使用苯、甲苯、n-戊烷、n-己烷、石油醚等碳氢类溶剂及无水醚、四氢呋喃、异丙醚、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇、二甲醚等醚类溶剂，以及乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、环丁砜等非阳离子性溶剂。反应温度为50-200℃，以90-120℃为佳。(Ⅲ)的使用量为(Ⅱ)的1-2倍摩尔，以1-1.2倍摩尔为佳。另外，还可以使用酸催化剂(硫酸、p-甲苯磺酸等)，大过量地使用(Ⅲ)等，或者在(Ⅱ)为甲酯的情况下，依靠除去低沸点的甲醇，而可以高收率制成(Ⅰ)。B法(格利雅法) (式中A、R1-R6与前述相同)使由(Ⅳ)表示的化合物与(Ⅴ)表示的格利雅或(Ⅵ)的锂化合物反应，而可制成(Ⅰ)。反应是在反应惰性的溶剂中，在-78℃-100℃之间，最好在-20℃-50℃中进行。作为反应溶剂，最理想的为无水醚，四氢呋喃、异丙醚、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇、二甲醚等醚类溶剂。其他，还可以使用苯、甲苯、n-戊烷、n-己烷、石油醚等碳氢类溶剂或按情况需要使用胺类。(Ⅳ)的用量，对于格利雅试剂或锂化合物，通常采用1.0-0.8当量，以将之溶解于少量的同溶剂中，在其中加入格利雅试剂或锂化合物为理想。C法(曼尼希反应) (式中，A、R1-R6与前记相同)使(Ⅶ)与叔胺(Ⅷ)反应而制造本专利技术的化合物(Ⅰ)。本反应为曼尼希反应，该反应是在没有溶剂下或在反应惰性的溶剂中，在醛存在的情况下进行的。作为反应溶剂，可以使用在该种反应中通常使用的溶剂。例如可以使用甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等醇类，或四氢呋喃、二噁烷等醚类或乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、环丁砜等非阳离子性溶剂，或者水及/或与这些溶剂的混合物。作为醛类，可以使用曼尼希反应时具有与甲醛等价作用的试剂，例如仲甲醛、福尔马林、甲缩醛、甲醛缩二乙醇、1-哌啶甲基肽酰亚胺、(环)六亚甲基四胺等。对于醛及叔胺的使用量，采用对应于(Ⅶ)为1-10倍摩尔左右的量为充足的。另外，叔胺可以盐的形成使用。为促进反应，可以使反应在加入了催化剂用量(0.01-0.1摩尔左右)的氯化亚铜或醋酸铜等铜盐或氯化锌等的情况下进行。反应温度，通常在0-100℃下进行为宜。反应时间随原料、醛的种类、反应温度的不同而不同，但通常以20分钟-40小时为充足。起始原料(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅶ)含有新颖的化合物，这些新颖的化合物可以用公知的方法(J.Org.Chem.，27，2905(1962);J.Am.Chem.Soc.，71，3772(1949);J.Med.Chem.，13，1249(1970);Acta.Pharm.Suecica.，6，349(1969);Brit.1051723;US3202655)或者用后述的参考例的方法来制造。由此而制成的目的化合物(Ⅰ)，依靠本身公知的手段，以游离碱基的形式、或酸附加盐的形式，例如用浓缩、液性变换、转溶、溶剂萃取、结晶化、分馏、层析等方法加以精制。在将本专利技术的化合物以药物投入使用时，将本专利技术化合物直接或以存于医药上许可的无毒且惰性的载体中，以例如为0.1%-99.5%，最好为0.5%-90%的含有量的医药组成物施用于人或者动物。作为载体，可以采用固态、半固形、或液体的稀释剂、充填剂及其他的处方用的助剂一种以上。医药组成物以采用施用单位形式加以施用为宜。本专利技术的医药组成物可以采用经口施用、组织内施用、局部施用(经皮施用等)或者经直肠施用等形式。毫无凝问，应该以适合于这些不同的施用方法的剂型来施用。不过，尤以经口施用为佳。对于尿频治疗剂的用量，应该综合考虑了患者的年龄、体重等状态及施用途径、疾病的性质及程度等等之后加以调整。通常，对于成人，本专利技术的有效成分量为在1天施用1-100mg/人的范围，而尤以1-10mg/人的范围更为普遍。但是，因为场合的不同，可以出现低于该范围亦已足够或者相反地须使用该范围以上的用量的情况。此外，也可一天分割为2-3次施用。实施例以下对参考例、实施例及试验例加以揭示以期对本专利技术更为详尽地加以说明。参考例1α，α-(2，2′-二噻嗯)乙二醇酸甲酯在氮气流下，于无水四氢呋喃(THF)中，将由镁本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种丁炔胺（＊＊＊）衍生物及其药理学上许可的盐，其特征在于，该丁炔胺是由以下的一般式（Ⅰ）所表示的，＊＊＊此处，Ｒ↑〔１〕、Ｒ↑〔２〕表示相同的或不同的环烷基、苯基或２－噻嗯。Ｒ↑〔３〕、Ｒ↑〔４〕表示氢或相同或不同的烷基，或者 ，Ｒ↑〔３〕及Ｒ↑〔４〕表示结合并邻接的碳原子一起形成环烷基之基团。Ｒ↑〔５〕、Ｒ↑〔６〕表示氢或相同的或不同的烷基，或者，Ｒ↑〔５〕和Ｒ↑〔６〕表示与结合并邻接的氮原子一起形成环状胺基的基团。Ａ表示氧或ＮＲ（Ｒ表示氢或烷基）。式中 ，排除Ｒ↑〔３〕与Ｒ↑〔４〕为氢，Ａ为氧，且Ｒ↑〔１〕或Ｒ↑〔２〕的任一个为苯的情况。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：木村喜代史，黄濑正博，森田岩男，
申请(专利权)人：日本新药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]