苯并二氮杂**衍生物的制备方法技术

本发明专利技术公开了制备新的苯并二氮杂∴类衍生物的方法，此类化合物是缩胆囊素（ＣＣＫ）拮抗剂，其结构式为：（*该技术在2009年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的苯并二氮杂 衍生物及其药物上可以接受的盐。更具体地讲，本专利技术涉及新地苯并二氮杂 衍生物及其药物上可以接受的盐，它们是缩胆囊素(CCK)拮抗剂，因此可以用于治疗呕吐，胰腺炎，厌腻，控制食欲过盛，止痛，胰岛瘤，胃轻瘫，急性梗阻性胆囊炎，过敏性肠道疾病，胰腺癌等。下列式(Ⅰ)代表本专利技术苯并二氮杂 衍生物 式中R1是卤素，带有一个或多个适宜取代基的杂环基，带有一个或多个适宜取代基的芳基，-NH-R5(其中R3是氢，低级烷酰基或羟基(低级)烷基)，-S-R6(其中R6是低级烷基，由羟基和氨基取代的低级烷基，由保护羟基和保护氨基取代的低级烷基，或吡啶子基)，-O-R7(其中R7是氢，羟基保护基，低级烷基，低级链烯基，芳(低级)烷基，卤(低级)烷基，氨基(低级)烷基，保护的氨基(低级)烷基，或可带有低级烷基的哌嗪基(低级)烷基，-CONH-R8(其中R8是氰基，氨甲酰基(低级)烷基，羟基(低级烷基)，保护的羟基(低级)烷基，或由氨甲酰基和芳基取代的低级烷基，或者-Z-R9｛(其中R9是氢或低级烷基，和Z是 ， (其中R10是羟基，低级烷氧基或氨基)， 中R11是羧基或保护羧基，R12是氢;或R11是卤素和R12是卤素)｝，R2是有一个或多个适宜取代基的芳基，R3是氢或卤素，R4是氢，卤素或低级烷氧基和A是低级亚烷基。按照本专利技术，采用下列反应式所示方法可以制得新的苯并二氮杂卓衍生物(Ⅰ)方法Ⅰ 其中R1，R2，R3，R4，R6，R8，R9，R10，R11，R12和A各自的定义如前所述，X是卤素，R1a是-O-R7a(其中R7a是羟基保护基)或具有两个保护羟基的芳基，R1b是羟基或具有两个羟基的芳基，A1是(C1-C2)亚烷基，R13是芳基，R1c是具有保护氨基，苯二酰亚胺基的杂环基，或-O-R7b(其中R7b是保护氨基(低级)烷基)，R1d是具有氨基的杂环基，氨基，或-O-R7c(其中R7c是氨基(低级)烷基。R1c是 (其中R9的定义如前所述，R11a是保护羧基)或-CONH-R8a(其中R8a是保护羧基(低级)烷基，R1f是 中R9的定义如前所述)，或-CONH-R8b(其中R8b是羧基(低级)烷基)，R14是氢或低级烷基，R15是亚氨基保护基，J是CH或N，Q是CH或N，X1是卤素，R6a是由保护羧基和保护氨基取代的低级烷基，R6b是由羧基和氨基取代的低级烷基，R5a是低级烷酰基，R12是具有低级烷基的哌嗪基，或-NH-R5(其中R5的定义如前)，X2是卤素，A2是低级亚烷基，和R16是苯二酰亚胺基或具有低级烷基的哌嗪基。起始化合物(Ⅳ)是新的，并可由下列方法制得方法A. 其中R1，R2，R3，A和X各自的定义如前所述，Y是酸残基，和R17是保护的氨基。本专利技术化合物(Ⅰ)的适宜药物上可接受的盐是惯用的无毒盐，它们包括金属盐，例如碱金属盐(如钠盐，钾盐等)和碱土金属盐(如钙盐，镁盐，等)，铵盐，有机碱盐(如三甲胺盐，三乙胺盐，吡啶盐，皮考啉盐，二环己胺盐，N，N′二苄基亚乙基二胺盐等)，有机酸盐(乙酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐，苯磺酸盐，甲酸盐，甲苯磺酸盐，三氟乙酸盐，等)，无机酸盐(如盐酸盐，溴氢酸盐，硫酸盐，与氨基酸(如精氨酸，天冬氨酸，谷氨酸等)形成的盐，等等。在本说明书的前文及下文描述中，本专利技术范围内所包括的各种定义的适宜实例和说明详解如下。术语“低级”意指1至6个碳原子(除非另有说明)。在术语“卤代(低级)烷基”中适宜的“卤素”和“卤残基”可以包括氯、溴、氟和碘。适宜的“杂环基”可以包括至少含有一个杂原子(如氧，硫，氮等)的，饱和或不饱和的，单环或多环杂环基。并且，特别优选的杂环基可以是下列杂环基含有1至4个氮原子的3至8元单杂环基，例如，吡咯基，吡咯啉基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，和其N-氧化物，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，三唑基(如1，2，4-三唑基，1H-1，2，3-三唑基，2H-1，2，3-三唑基等)，四唑基(如1H-四唑基，2H-四唑基等)，二氢三嗪基(如4，5-二氢-1，2，4-三嗪基，2，5-二氢-1，2，4-三嗪基等);饱和的含1至4个氮原子的3至8元单杂环基，例如，吡咯烷基，咪唑烷基，哌啶子基，哌嗪基等;含有1至5个氮原子的不饱和稠合杂环基，例如，吲哚基，异吲哚基，二氢吲哚基，二氢异吲哚基，中氮茚基，苯并咪唑基，喹啉基，异喹啉基，吲唑基，苯并三唑基，四唑并吡啶基，四唑并哒嗪基(如四唑并哒嗪基等)，二氢三唑并哒嗪基等;含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和3至8元单杂环基，例如，噁唑基，异噁唑基，二氢异噁唑基，噁二唑基(如1，2，4-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基等)等;含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的饱和3至8元单杂环基，例如，吗啉基，等;含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和稠合杂环基，例如，苯并噁唑基，苯并噁二唑基等;含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和3至8元单杂环基，例如，1，3-噻唑基，1，2-噻唑基，噻唑啉基，噻二唑基(如1，2，4-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，1，2，3-噻二唑基等;含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的饱和3至8元单杂环基，例如，噻唑烷基等;含有氧原子的不饱和3至8元单杂环基，例如，呋喃基等;含有硫原子的不饱和3至8元单杂环基，例如，噻吩基等;含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和稠合杂环基，例如，苯并噻唑基，苯并噻二唑基等，所述杂环基可以具有一个或多个适宜的取代基，例如，氨基，保护的氨基，氧，羟基，亚氨保护基(如四氢吡喃基，三苯甲基等)，低级烷基(如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，叔戊基，己基等)，或其他类似基团。在术语“芳(低级)烷基”中的“芳基”和“芳残基”可包括苯基，萘基等等。就R1而言，“具有一个或多个适宜取代基的芳基”中的适宜“取代基”包括羟基，保护的羟基，低级烷氧基(如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，叔戊氧基，己氧基，等)和其他类似取代基。适宜的“保护的羟基”可以包括四氧吡喃氧基，酰氧基，如烷酰氧基(如甲酰氧基，乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基，异丁酰氧基，戊酰氧基，异戊酰氧基等)，和其他类似的基团。就R2而言，在“可带有一个或多个适宜取代基的芳基”中的适宜“取代基”包括卤素(如氯，溴，氟和碘)等。适宜的“低级烷酰基”包括甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基，异戊酰基等。在术语“羟基(低级)烷基”，“芳基(低级)烷基”，“卤代(低级)烷基”，“氨基(低级)烷基”，“保护的氨基(低级)烷基”，“哌嗪(低级)烷基”，“氨甲基(低级)烷基”，“羟基(低级)烷基”和保护的羧基(低级)烷基”中，适宜的“低级烷基”和“低级烷基残基”包括具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，叔戊基，己基等，其中最好是含1至4个碳原子的烷基。就术语“保护的羧基(低级)烷基”而言，适宜的“保护的羧基”和“保护的羧基残基”可以是酯化的羧基或类似基团，并且在所说酯化羧基中酯基残基的具体实施可以是下文例举的酯基，例如，低级烷基酯，所述低级烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于制备式（Ⅰ）化合物或其盐的方法，式（Ⅰ）为：＊＊＊式中Ｒ↑〔１〕是卤素，具有一个或多个适宜取代基的杂环基，具有一个或多个适宜取代基的芳香基，－ＮＨ－Ｒ↑〔５〕，式中Ｒ↑〔５〕是氢，低级烷酰基或羟基（低级）烷基，－ Ｓ－Ｒ↑〔６〕，式中Ｒ↑〔６〕是低级烷基，由羧基或氨基取代的低级烷基，由保护羧基和保护氨基取代的低级烷基，或吡啶基－Ｏ－Ｒ↑〔７〕，式中Ｒ↑〔７〕是氢，羟基保护基，低级烷基，低级链烯基，芳（低级）烷基，卤代（低级）烷基，氨基（低级）烷基 ，保护的氨基（低级）烷基，或可带有低级烷基的哌嗪基（低级）烷基，－ＣＯＮＨ－Ｒ↑〔８〕，式中Ｒ↑〔８〕是氰基，氨甲酰（低级）烷基，羧基（低级）烷基，保护的羧基（低级）烷基，或由氨甲酰基或芳基，取代的低级烷基，－Ｚ－Ｒ↑〔９〕，式中Ｒ ↑〔９〕是氢或低级烷基，和Ｚ是＊＊＊（式中Ｒ↑〔１０〕是羟基，低级烷氧基或氨基），或＊＊＊（式中Ｒ↑〔１１〕是羧基或保护羧基，Ｒ↑〔１２〕是氢；或者Ｒ↑〔１１〕是卤素和Ｒ↑〔１２〕是卤素），Ｒ↑〔２〕是可带有一个或多个适宜取代基 的芳基，Ｒ↑〔３〕是氢或卤素；Ｒ↑〔４〕是氢，卤素或低级烷氧基，和Ａ是低级亚烷基，该方法的特征在于：（１）式（Ⅱ）化合物或其盐与式（Ⅲ）化合物或其盐反应，得到式（Ⅰ）化合物或其盐，式（Ⅱ）为：＊＊＊（Ⅱ）式中Ｒ↑ 〔２〕，Ｒ↑〔３〕和Ｒ↑〔４〕各自的定义如前所述，式（Ⅲ）为：Ｘ－Ａ－Ｒ↑〔１〕（Ⅲ）式中Ｒ↑〔１〕和Ａ各自的定义如前所述，式（Ⅰ）为：＊＊＊（Ⅰ）式中Ｒ↑〔１〕，Ｒ↑〔２〕，Ｒ↑〔３〕，Ｒ↑〔４〕和Ａ各自的定义如前所述，（ ２）式（Ⅳ）化合物或其氨基反应活性衍生物或其盐与式（Ⅴ）化合物或其羧基反应活性衍生物或其盐反应，得到式（Ⅰ）化合物或其盐，式（Ⅳ）为：＊＊＊（Ⅳ）式中Ｒ↑〔１〕，Ｒ↑〔２〕，Ｒ↑〔３〕和Ａ各自的定义如前所述，式（Ⅴ）为：＊＊＊（ Ⅴ）式中Ｒ↑〔４〕的定义如前所述，式（Ⅰ）为：＊＊＊（Ⅰ）式中Ｒ↑〔１〕，Ｒ↑〔２〕，Ｒ↑〔３〕，Ｒ↑〔４〕和Ａ各自的定义如前所述，或者（３）使式（Ⅱ）化合物或其盐经亚胺基保护的消除反应，得到式（Ⅰｍ）化合物或其盐，式（Ⅱ） 为：＊＊＊（Ⅰｌ）式中Ｒ↑〔２〕，Ｒ↑〔３〕，Ｒ↑〔４〕和Ａ各自的定义如前所述，Ｒ↑〔１４〕是氢或低级烷基，Ｒ↑〔１５〕是亚胺...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：佐藤良也，松尾照明，
申请(专利权)人：藤药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]