２－芳基丙酸对映体的制备方法技术

由２－芳基丙酸的外消旋混合物与一种胺对映体进行反应制取该２－芳基丙酸的对映体的方法，该方法包括将该２－芳基丙酸的外消旋物与旋光性的对映－１－对－硝基苯基－２－氨基丙烷－１，３－二醇转化成为该非对映体盐，将这些盐分离并将所得的纯的非对映体转化成为该２－芳基丙酸的对映体形式的游离酸，或成为它们的盐。（*该技术在2009年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及制取2-芳基丙酸对映体的一种制备方法，该方法是将其外消旋混合物与一种胺对映体进行反应。许多种2-芳基丙酸是以它们的外消旋混合物形式给药，借助于它们的镇痛和消炎性质而用于治疗风湿症。其作用机制可能是通过对“花生酸酪蛋白酶(arachidonacidcasease)”的抑制作用(生成前列腺素、凝血噁烷、白三烯)。一般来讲，所用的混合物中含有2-芳基丙酸的两种对映体，但两者的药理活性并不是相等的。然而在治疗中一般仍然使用未分开的混合物，其中的例外是甲氧萘丙酸是使用它的S-型。所以，很需要一种简单方法来得到纯的对映体。Adams等(J.Pharm.Pharakol.28，256-257)发现在活体外S(+)-异丁苯丙酸对于前列腺合成酶的抑制能力比其R(-)-异构体更强160倍。同时已由对动物及病人的实验证实，S(+)-异丁苯丙酸是效能更强的药物成分。采用S(+)-异丁苯丙酸时，可以用比其外消旋物更低得多的剂量，即可起到相同治疗作用。同时，当在治疗剂量中使用其外消旋物所出现的副作用也未出现，或出现的程度轻得多。后一种情况显然是由于无镇痛或消炎活性或活性很微的R(-)-异丁苯丙酸所引起。异丁苯丙酸的两种对映体的药理性质不同还表现在它们具不同的药理动力学和生物转化作用(F.Jamali等，Pharmac.Res.5，44(1988))。以工业规模生产旋光纯2-芳基丙酸可通过该药物成分的立体有择合成，或通过该外消旋物的离析作用。关于立体有择合成，可考虑对异丁苯丙酸的弗瑞德-克来福特合成，例如将异丁基苯与旋光性乳酸衍生物(如，S(+)-甲磺酰基乳酸甲酯)或R(-)-氯丙酸异丁基酯进行反应。一般来讲，通过异构化而发生该合成反应，但收率很低。US-A-4209638(BootsCompanyLtd.，Nottingham)描述了2-芳基丙酸的外消旋混合物的分离。这是将该二种酸与一种旋光性碱所形成的非对映盐进行分级结晶。作为该种碱，使用的是L-形式的α-甲基或芳基取代的苄胺，于是该S(+)-和R(-)-形式的2-芳基丙酸就与该种碱生成非对映的盐，该等盐在脂族烃和这些烃与芳族化合物的混合物中各有不同的溶解度。从而该非对映盐可以互相分开。通过常规方法即可用稀无机酸从纯的非对映盐得到它们的酸。由于种种原因，此一方法并未付诸实用。由于此方法需要数步结晶操作，所以不仅耗费时间，并且不经济，因为这样做仅能达到低的收率。此外，所用的碱很昂贵，并且化学性质不稳定;它们只能以纯态来回收，并且有相当大损耗。其他旋光性碱，例如麻黄碱、假麻黄碱、降麻黄碱或降假麻黄碱，与典型的2-芳基丙酸，例如S(+)-和R(-)-异丁苯丙酸都不能得到结晶态的非对映体盐。现已意外地发现，对于分离2-芳基丙酸的外消旋物，一种氨基醇即对映(threo)-1-对-硝基苯基-2-氨基丙烷-1，3-二醇是特别适宜的。这种氨基醇很容易结晶，并且对氧和酸稳定，同时在正常条件下不会外消旋化，与S(+)-和R(-)对映体形成的非对映体盐很容易从有机溶剂和溶剂混合物中分离。本专利技术的目的是提供如本文权利要求1所述的方法，该方法包含将该2-芳基丙酸的外消旋物用一种旋光形式的对映-1-对-硝基苯基-2-氨基丙烷-1，3-二醇(最好是它的D(-)-形式)进行转化而成为它们的非对映体盐，然后将这些盐分离并将这样得到的纯非对映体转化成为该2-芳基丙酸的各该对映体形式的游离酸或者从它们得到的盐。作为本专利技术方法所用的2-芳基丙酸，应提出的有氟联苯丙酸。苯氧苯丙酸、苯酮苯丙酸、甲氧萘丙酸、苯噁丙芬、异丁苯丙酸。应用上述的氨基醇导致形成非对映体盐，该等盐在有机溶剂中的溶解度差别很大。这样就有可能将这些对映体离析开，例如通过结晶而分开。本
的技术人员可通过简单的试验而找到适用的溶剂。通常是使用非极性溶剂并可向其中加入一部分极性溶剂。此等非极性溶剂可以是脂族、环脂族和芳族烃，例如石油醚馏分(沸程60-90℃)、环己烷等等;其中的极性组分最好是一种低级脂族醇。这些醇可以是甲醇、乙醇、异丙醇等等。因此，适用的混合溶剂例如有环己烷-乙醇、石油醚-异丙醇等等。下面详细说明异丁苯丙酸的外消旋混合物的分离，可以用简单方法得到高纯度具更重要治疗作用的S(+)-对映体。关于此方面的叙述可以相类方式应用于该等用于治疗的2-芳基丙酸的其他代表性物质，因此本专利技术并不限定于按本专利技术方法的优选特征。由S(+)-异丁苯丙酸和所述氨基醇所成的该非对映体盐在异丙醇和石油醚1∶10的混合物中于室温即生成沉淀物，而R(-)-形式与该氨基醇的盐大部分余留在溶液中。通过再结晶可得到该非对映体盐，例如从1∶1至5的异丙醇∶石油醚混合物中得到纯态的盐，其纯净程度达到在用无机酸酸化后所游离出的异丁苯丙酸具有95-99%的旋光纯度。对于该结晶态盐，通过一种弱碱(最好是室温饱和的Na2CO3溶液，pH＝11)的作用而分离出结晶态的氨基醇。通过向所得的溶液中加入无机酸，例如10N的盐酸而可得到结晶态的S(+)-异丁苯丙酸。业已发现，按本专利技术方法通过回收实质上化学及旋光纯的该氨基醇而可经济地操作，通过外消旋作用而可重新使用余留在母液中的R(-)-和S(+)-酸。通过该非对映体盐的沉淀以及将该盐再结晶，从而生成含有该R(-)-和S(+)-2-芳基丙酸及该碱的母液。小心除去溶剂之后(石油醚、异丙醇)，可将余留物转化成为水溶液，例如用碱的水溶液，特别是用氢氧化钾。因此，将又一部分该氨基醇以结晶态分离而出。从该等分离后的溶液中经酸化后即可得到该两种对映体形式的酸。在这个酸的混合物中，其中对异丁苯丙酸而言R(-)-形式占主要，该两种酸可以外消旋化，条件是加入或不加入少量的催化剂，存在或不存在一种溶剂(即水)，温度为100-250℃，用常压或加压。从而得到该两种酸的混合物，它们的组成相应于作为起始物质的该外消旋物，例如异丁苯丙酸。这种外消旋物可以再次引入该结晶过程，通过加入旋光性的氨基醇而分离出其中的S-形式的物质。本方法可通过回收该种碱并且将余下的组分(例如R(-)-异丁苯丙酸)外消旋化而经济地实施。该种碱可回收超过80%(〔α〕20D-28.0°至-30.5°)。收率是很高的，例如，对于具95-99%旋光纯度(〔α〕20D+57.6°)的S(+)-异丁基丙酸，为起始外消旋异丁苯丙酸的95-100%。由以下典型和优选实例对本专利技术加以阐明实例1将1-3摩尔(206.3-618.9克)外消旋异丁苯丙酸与1摩尔(212.2克)D(-)-对映-1-对-硝基苯基-2-氨基丙烷-1，3-二醇悬浮于420-850毫升异丙醇中，将悬浮液加热使之成为透明溶液。对此溶液一边加热一边加入2.2至8.5升石油醚(沸程60-90℃)，将此溶液持续加热至成为透明溶液为止。在有或无搅拌条件下使此溶液冷却至约20-25℃(室温)。此时发生结晶。将晶体迅速与母液分开(相对于S(+)-异丁苯丙酸及该氨基醇的非对映体盐(1∶1)的收率约58-65%)。将该盐的晶体从异丙醇和石油醚(1∶4)混合液中再结晶，收率80-85%。然后将此盐悬浮于饱和Na2CO3溶液中。沉淀出晶态的氨基醇相对于起始量氨基醇的收率为35-50%。作为钠盐所溶解的酸是通过用一种无机酸酸化而沉淀出其晶本文档来自技高网...

【技术保护点】
由２－芳基丙酸的外消旋混合物与一种胺对映体进行反应制取该２－芳基丙酸对映体的一种方法，该方法包括将该２－芳基丙酸的外消旋物用一种旋光性对映－１－对－硝基苯基－２－氨基丙烷－１，３－二醇进行转化，成为该非对映体盐，将这些盐进行分离并将所得纯的非对映体转化成为该２－芳基丙酸的对映体形式的游离酸或者它们的盐。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：戈特弗里德布拉什克，卡尔厄恩斯特舒尔特，
申请(专利权)人：梅迪斯化学制药公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]