脂质化合物和脂质纳米颗粒组合物制造技术

本文提供脂质化合物，其可与其他脂质组分，例如中性脂质、胆固醇和聚合物结合的脂质组合使用，以形成脂质纳米颗粒用于递送治疗剂(例如核酸分子)以实现治疗或预防目的，包括疫苗接种。本文还提供包含所述脂质化合物的脂质纳米颗粒组合物。纳米颗粒组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】脂质化合物和脂质纳米颗粒组合物
[0001]1.序列表
[0002]本说明书与序列表的计算机可读格式(CRF)副本一起提交。该CRF的标题为14639
‑
019
‑
146_SeqListing_ST25.txt，创建于2021年12月20日，大小为627字节，并且其全部内容以引用的方式并入本文中。
2.

[0003]本公开总体上涉及脂质化合物，其可与其他脂质组分，例如中性脂质、胆固醇和聚合物结合的脂质组合使用，以形成脂质纳米颗粒用于在活体外和活体内递送治疗剂(例如核酸分子，包括核酸模拟物，例如锁核酸(LNA)、肽核酸(PNA)和吗啉核酸(morpholino))以实现治疗或预防目的，包括疫苗接种。
3.
技术介绍

[0004]治疗性核酸具有彻底改变疫苗接种、基因疗法、蛋白质替代疗法和其他遗传性疾病治疗方法的潜力。自2000年代开始对治疗性核酸进行首次临床研究以来，核酸分子和其递送方法的设计已取得重大进展。然而，核酸治疗剂仍面临若干挑战，包括低细胞渗透性和对包括RNA在内的某些核酸分子降解的高敏感性。因此，仍需要开发新的核酸分子，以及促进核酸分子的活体外或活体内递送以实现治疗和/或预防目的的相关方法和组合物。脂质化合物可与其他脂质组分，例如中性脂质、胆固醇和聚合物结合的脂质组合使用，以形成用于递送治疗剂的脂质纳米颗粒。需要开发新的脂质化合物(例如阳离子脂质化合物)，其提供治疗剂的有效递送、治疗剂的足够活性(例如递送后mRNA的表达)、最佳药代动力学和/或其他合适的生理、生物和/或治疗特性。
4.
技术实现思路

[0005]在一个实施方案中，本文提供脂质化合物，包括其药学上可接受的盐、前药或立体异构体，其可单独使用或与其他脂质组分，例如中性脂质、带电脂质、类固醇(包括例如所有固醇)和/或其类似物和/或聚合物结合的脂质和/或聚合物组合使用，以形成用于递送治疗剂(例如核酸分子，包括核酸模拟物，例如锁核酸(LNA)、肽核酸(PNA)和吗啉核酸)的脂质纳米颗粒。在一些情况下，使用所述脂质纳米颗粒递送核酸，例如反义和/或信使RNA。还提供使用此类脂质纳米颗粒治疗各种疾病或疾患，例如由感染物和/或蛋白质不足引起的疾病或疾患的方法。
[0006]在一个实施方案中，本文提供一种式(I)的化合物：
[0007][0008]或其药学上可接受的盐、前药或立体异构体，其中G1、G2、G3、L1、L2、R3、R4、n和m如本文或别处所定义。
[0009]在一个实施方案中，本文提供一种纳米颗粒组合物，其包含本文所提供的化合物以及治疗剂或预防剂。在一个实施方案中，所述治疗剂或预防剂包含至少一种编码抗原或其片段或表位的mRNA。
[0010]所属领域的技术人员在考虑以下对特定实施方案的详细描述之后将对本公开的额外特征显而易知。
5.具体实施方式
[0011]5.1一般技术
[0012]本文所描述或引用的技术和程序包括所属领域的技术人员使用常规方法一般很好理解和/或通常采用的技术和程序，如例如Sambrook等人，Molecular Cloning:A Laboratory Manual(第3版，2001)；Current Protocols in Molecular Biology(Ausubel等人编，2003)中所描述的广泛使用的方法。
[0013]5.2术语
[0014]除非另有描述，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与所属领域的技术人员通常所理解相同的含义。出于解释本说明书的目的，将应用以下术语描述，并且在适当时，以单数形式使用的术语还将包括复数形式，反之亦然。所有专利、申请、公布的申请和其他出版物均以全文引用的方式并入。如果所阐述的关于术语的任何描述与以引用的方式并入本文中的任何文件相冲突，则以下文阐述的术语描述为准。
[0015]如本文所使用且除非另有说明，否则术语“脂质”是指一组有机化合物，其包括但不限于脂肪酸酯，并且一般以难溶于水但可溶于许多非极性有机溶剂中为特征。尽管脂质一般具有弱水溶性，但是某些类别的脂质(例如经极性基团改性的脂质，例如DMG
‑
PEG2000)具有有限的水溶性且在某些条件下可溶于水。已知的脂质类型包括生物分子，如脂肪酸、蜡、固醇、脂溶性维生素、甘油单酸酯、甘油二酸酯、甘油三酸酯和磷脂。脂质可分为至少三类：(1)“简单脂质”，包括脂肪和油，以及蜡；(2)“化合物脂质”，包括磷脂和糖脂(例如DMPE
‑
PEG2000)；和(3)“衍生脂质”，如类固醇。此外，如本文所使用，脂质还包括类脂质化合物。术语“类脂质化合物”又简称为“类脂质”，是指脂质样化合物(例如具有脂质样物理性质的两亲性化合物)。
[0016]术语“脂质纳米颗粒”或“LNP”是指具有至少一个纳米(nm)级尺寸(例如1至1,000nm)的颗粒，其含有一种或多种类型的脂质分子。本文所提供的LNP可进一步含有至少一种非脂质有效负载分子(例如一种或多种核酸分子)。在一些实施方案中，LNP包含部分或完全包封在脂质壳内的非脂质有效负载分子。具体地说，在一些实施方案中，其中有效负载是
带负电分子(例如编码病毒蛋白的mRNA)，并且LNP的脂质组分包含至少一种阳离子脂质。不受理论束缚，预期阳离子脂质可与带负电的有效负载分子相互作用，并在LNP形成期间促进有效负载并入和/或包封至LNP中。可形成如本文所提供的LNP的一部分的其他脂质包括但不限于中性脂质和带电脂质，如类固醇、聚合物结合的脂质和各种两性离子性脂质。在某些实施方案中，根据本公开的LNP包含如本文所描述的一种或多种式(I)(和其子式)的脂质。
[0017]术语“阳离子脂质”是指在其环境的任何pH值或氢离子活性下带正电，或能够响应于其环境(例如其预定用途的环境)的pH值或氢离子活性而带正电的脂质。因此，术语“阳离子”涵盖“永久性阳离子”和“可阳离子化”。在某些实施方案中，阳离子脂质中的正电荷源自季氮原子的存在。在某些实施方案中，阳离子脂质包含两性离子性脂质，所述两性离子性脂质在其预定用途的环境中(例如在生理pH值下)带正电荷。在某些实施方案中，阳离子脂质是如本文所描述的一种或多种式(I)(和其子式)的脂质。
[0018]术语“聚合物结合的脂质”是指既包含脂质部分又包含聚合物部分的分子。聚合物结合的脂质的实例是聚乙二醇化脂质(PEG
‑
脂质)，其中聚合物部分包含聚乙二醇。
[0019]术语“中性脂质”涵盖在所选pH值下或在所选pH值范围内以不带电形式或以中性两性离子形式存在的任何脂质分子。在一些实施方案中，所选的有用pH值或范围对应于预定脂质用途的环境中的pH条件，如生理pH值。作为非限制性实例，可结合本公开使用的中性脂质包括但不限于磷脂酰胆碱，如1,2
‑
二硬脂酰基
‑
sn
‑
甘油
‑3‑
磷酸胆碱(DSPC)、1,2
‑
二棕榈本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐、前药或立体异构体，其中：G1和G2各自独立地为键、C2‑
C
12
亚烷基或C2‑
C
12
亚烯基，其中G1和G2中的一个或多个
‑
CH2‑
任选地经
‑
O
‑
置换；每个L1独立地为
‑
OC(＝O)R1、
‑
C(＝O)OR1、
‑
OC(＝O)OR1、
‑
C(＝O)R1、
‑
OR1、
‑
S(O)
x
R1、
‑
S
‑
SR1、
‑
C(＝O)SR1、
‑
SC(＝O)R1、
‑
NR
a
C(＝O)R1、
‑
C(＝O)NR
b
R
c
、
‑
NR
a
C(＝O)NR
b
R
c
、
‑
OC(＝O)NR
b
R
c
、
‑
NR
a
C(＝O)OR1、
‑
SC(＝S)R1、
‑
C(＝S)SR1、
‑
C(＝S)R1、
‑
CH(OH)R1、
‑
P(＝O)(OR
b
)(OR
c
)、
‑
NR
a
P(＝O)(OR
b
)(OR
c
)、
‑
(C6‑
C
10
亚芳基)
‑
R1、
‑
(6至10元亚杂芳基)
‑
R1、
‑
(4至8元亚杂环基)
‑
R1或R1；每个L2独立地为
‑
OC(＝O)R2、
‑
C(＝O)OR2、
‑
OC(＝O)OR2、
‑
C(＝O)R2、
‑
OR2、
‑
S(O)
x
R2、
‑
S
‑
SR2、
‑
C(＝O)SR2、
‑
SC(＝O)R2、
‑
NR
d
C(＝O)R2、
‑
C(＝O)NR
e
R
f
、
‑
NR
d
C(＝O)NR
e
R
f
、
‑
OC(＝O)NR
e
R
f
、
‑
NR
d
C(＝O)OR2、
‑
SC(＝S)R2、
‑
C(＝S)SR2、
‑
C(＝S)R2、
‑
CH(OH)R2、
‑
P(＝O)(OR
e
)(OR
f
)、
‑
NR
d
P(＝O)(OR
e
)(OR
f
)、
‑
(C6‑
C
10
亚芳基)
‑
R2、
‑
(6至10元亚杂芳基)
‑
R2、
‑
(4至8元亚杂环基)
‑
R2或R2；R1和R2各自独立地为C6‑
C
24
烷基或C6‑
C
24
烯基；R
a
、R
b
、R
d
和R
e
各自独立地为H、C1‑
C
24
烷基或C2‑
C
24
烯基；R
c
和R
f
各自独立地为C1‑
C
24
烷基或C2‑
C
24
烯基；G3是C2‑
C
12
亚烷基或C2‑
C
12
亚烯基，其中部分或全部亚烷基或亚烯基任选地经C3‑
C8亚环烷基、C3‑
C8亚环烯基、C3‑
C8亚环炔基、4至8元亚杂环基、C6‑
C
10
亚芳基或5至10元亚杂芳基置换；R3是氢、C1‑
C
12
烷基、C2‑
C
12
烯基、C2‑
C
12
炔基、C3‑
C8环烷基、C3‑
C8环烯基、C3‑
C8环炔基、4至8元杂环基、C6‑
C
10
芳基或5至10元杂芳基；或R3、G1或G1的一部分连同其所连接的氮一起形成环状部分；或R3、G3或G3的一部分连同其所连接的氮一起形成环状部分；R4是C1‑
C
12
烷基或C3‑
C8环烷基；x是0、1或2；n是1或2；m是1或2；并且其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、亚烷基、亚烯基、亚环烷基、亚环烯基、亚环炔基、亚杂环基、亚芳基、亚杂芳基和环状部分独立地任选地经取代。2.根据权利要求1所述的化合物，其为式(II
‑
A)、(II
‑
B)、(II
‑
C)或(II
‑
D)的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药或立体异构体。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中G3是C2‑
C6亚烷基。4.根据权利要求1所述的化合物，其为式(III
‑
A)、(III
‑
B)、(III
‑
C)或(III
‑
D)的化合物：其中s是2至12的整数，或其药学上可接受的盐、前药或立体异构体。5.根据权利要求4所述的化合物，其中s是2。6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中G1和G2各自独立地为C2‑
C
12
亚烷基。7.根据权利要求6所述的化合物，其中G1和G2各自独立地为C5亚烷基。8.根据权利要求1所述的化合物，其为式(IV)的化合物：
其中s是2至12的整数，y是2至12的整数；并且z是2至12的整数；或其药学上可接受的盐、前药或立体异构体。9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中L1是
‑
OC(＝O)R1、
‑
C(＝O)OR1、
‑
NR
a
C(＝O)R1或
‑
C(＝O)NR
b
R
c
；并且L2是
‑
OC(＝O)R2、
‑
C(＝O)OR2、
‑
NR
d
C(＝O)R2或
‑
C(＝O)NR
e
R
f
。10.根据权利要求8所述的化合物，其为式(IV
‑
A)、(IV
‑
B)、(IV
‑
C)、(IV
‑
D)、(IV
‑
E)、(IV
‑
F)、(IV
‑
G)或(IV
‑
H)的化合物：或其药学上可接受的盐、前药或立体异构体。11.根据权利要求1所述的化合物，其为式(V)的化合物：其中y是2至12的整数；并且
z是2至12的整数；或其药学上可接受的盐、前药或立体异构体。12.根据权利要求11所述的化合物，其中L1是
‑
OC(＝O)R1、
‑
C(＝O)OR1、
‑
NR
a
C(＝O)R1或
‑
C(＝O)NR
b
R
c
；并且L2是
‑
OC(＝O)R2、
‑
C(＝O)OR2、
‑
NR
d
C(＝O)R2或
‑
C(＝O)NR
e
R
f
。13.根据权利要求11所述的化合物，其为式(V
‑
A)、(V
‑
B)、(V
‑
C)、(V
‑
D)、(V
‑
E)、(V
‑
F)、(V
‑
G)或(V
‑
H)的化合物：或其药学上可接受的盐、前药或立体异构体。14.根据权利要求8至13中任一项所述的化合物，其中y是5，并且z是5。15.根据权利要求1所述的化合物，其为式(VI)的化合物：
其中z是2至12的整数；或其药学上可接受的盐、前药或立体异构体。16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中R3是C1‑
C
12
烷基、C2‑
C
12
烯基或C3‑
C8环烷基。17.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中R3、G1或G1的一部分连同其所连接的氮一起形成环状部分。18.根据权利要求17所述的化合物，其为式(VII)的化合物：其中s是2至12的整数，u是1、2或3；v是1、2或3；y
’
是0至10的整数；并且z是2至12的整数；或其药学上可接受的盐、前药或立体异构体。19.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中R3、G3或G3的一部分连同其所连接的氮一起形成环状部分。20.根据权利要求19所述的化合物，其为式(VIII
‑
A)、(VIII
‑
B)、(VIII
‑
C)、(VIII
‑
D)、(VIII
‑
E)、(VIII
‑
F)或(VIII
‑
G)的化合物：
其中s
’
是0至10的整数，u是1、2或3；v是1、2或3；y是2至12的整数；z是2至12的整数；y0是1至11的整数；z0是1至11的整数；y1是0至9的整数；并且z1是0至9的整数；或其药学上可接受的盐、前药或立体异构体。21.根据权利要求1所述的化合物，其为式(IX
‑
A)、(IX
‑
B)、(IX
‑
C)、(IX
‑
D)、(IX
‑
E)、(IX
‑
F)、(IX
‑
G)、(IX
‑
H)、(IX
‑
I)、(IX
‑
J)、(IX
‑
K)、(IX
‑
L)、(IX
‑
M)、(IX
‑
N)、(IX
‑
O)、(IX
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：英博，王秀莲，
申请(专利权)人：苏州艾博生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：