制备２β-取代-甲基青霉素衍生物的方法技术

一种制备分子为（Ⅰ）＆的２β－取代－甲基青霉素化合物的方法，式中－ＮＹ是一个含有２到４个作为环结构中的杂原子的氮原子的可选择取代的杂环基，而Ｒ－［１］为青霉素羧基保护基，该方法包括使分子式为（Ⅲ）＆的一种氮杂环丁烷酮二硫醚化合物（式中Ｒ－［１］的定义如上所述，Ｒ呈取代的或未取代的杂环基与一种分子式为（Ⅳ）＆的含氮杂环化合物（式中的定义如上所述）在一种金属化合物存在进行反应。（*该技术在2009年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种新颖的，更具体地说是涉及向2β-甲基中引入一个含氮杂环基，以。由本专利技术的方法所生产的2β-取代-甲基青霉素衍生物用分子式 表示，式中 是一个含有2到4个作为在环结构中杂原子的氮原子的可选择取代的杂环基，而R1是青霉素羧基保护基。分子式(I)的化合物对制备具有有效的内酰胺酶抑制活性的2β-取代-甲基青霉素1，1-二氧化合物是有用的，用分子式表示为 式中 如上面所定义，而R2是原子或是在人体内容易发生代谢变化或在体内进行水解的以生成游离羧基的青霉素羧基保护基。分子式(II)中的化合物，那些 是一种已知的可选择取代的1，2，3-三唑-1-基的，且制取这些化合物的方法已在U.S.4,529,592、U.S.4,562,073、U.S.4,668,514和J.Med.Chem.，Vol.30，1469(1987)中予以披露了，所介绍的方法按下面的方式进行。 在上述分子式中，R是一个取代的或未取代的杂环基，R1和R2如上面所定义，R3和R4是各种取代基，如上述美国专利介绍的，而X是一个卤原子。在上述反应示意图中，在步骤A，氮杂环丁烷酮二硫醚化合物(III)转化为2β-卤代甲基青霉素化合物(1)，后者在步骤B转化为叠氮化物。然后该叠氮化物在步骤C被氧化生成叠氮化物1，1-二氧化物(3)，后者在步骤D再与能和化合物(3)反应的乙炔衍生物进行反应，生成含有取代的或未取代的1，2，3-三唑-1-基的化合物(4)。然而，上述制备1，2，3-三唑-1-基化合物(4)的方法，仅对向青霉素衍生物的2β-甲基引入取代的或未取代的1，2，3-三唑-1-基有用，而对引入各种其他类型的杂环基团是无用的。而且，上述制法还存在需要许多反应步骤和所要求的产物的产率低的缺点。另外，上述制法固定地生成2β-卤代甲基青霉素化合物(1)这种中间体，该组份是不稳定的，而且需要进行麻烦的操作，此外还需要使用有爆炸危险的叠氮化物和乙炔衍生物，因而出于安全的考虑，其用量要少。所以上述现有技术的制法在商业上是不可取的。本专利技术的一个目的是提供一种商业上可取的方法，该方法能向青霉素化合物的2β-甲基引入多种杂环基而反应步骤并不多，且不需使用危险的反应物。本专利技术提供了一种制备如分子式所表示的2β-取代-甲基青霉素衍生物的方法， 式中 是一个含有2个到4个作为环结构中杂原子的氮原子的可选择取代的杂环基，而R1是青霉素羧基的保护基，该方法包括使分子式为 的一种氮杂环丁烷酮二硫醚化合物(其中R1的定义如上所述，R是取代的或未取代的杂环基)，与一种分子式为 的含氮杂环化合物(其中 的定义如上所述)在一种金属化合物存在下而进行的反应。我们对氮杂环丁烷酮衍生物与含氮杂环化合物的反应，进行了充分地研究，其结果是，我们发现了可以把不同类型的杂环基有选择地引入到青霉素衍生物的2β-甲基中去的一种通用的方法。本专利技术就是基于此而完成的。本专利技术的制法仅需一步来制取分子式(I)的化合物，此化合物又能容易地氧化，因而能以高产率生成上述的化学式(II)的β-内酰胺酶抑制剂。本专利技术的制法能以简单的方法实施，不需使用危险的反应物，因而在商业上是优越的。R1所代表的青霉素保护基，包括了在青霉素合成中惯用的那些熟知的羧基保护基，其例子在未审查的日本公开特许公报昭49-81380年由H.E.Flynn编辑在1972可由AcadamicPress出版的“Cepehalosporins and pemicillins，Chemistry and Biology”中作了描述。R1基的优选例子是甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、1，1-二甲基丙基、1-环丙基甲基、2-氰基-1，1二甲基乙基，溴代苯甲酰甲基、对-硝基苯甲酰甲基、二甲氨基甲基、甲硫基甲基、苯硫基甲基、琥珀酰亚胺基甲基、三氯乙基、三溴乙基、1，1-二甲基-2-丙烯基、1，3-二甲基-3-丁烯基、苄基、二苯甲基、三苯甲基、对-硝基苄基、对-甲氧基苄基、二(对-甲氧基苯基)甲基、乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、丙酰氧基乙基、三甲基乙酰氧基甲基、三甲基乙酰氧基乙基、三甲基乙酰氧基丙基、苯甲酰氧基甲基、苯甲酰氧基乙基、苄基羰氧基甲基、环己基羰氧基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、苄氧基甲基、3-苯并〔C〕呋喃酮基、丁烯内酯-4-基、四氢吡喃基、二甲基氯代甲硅烷基、三氯甲硅烷基、吡啶-1-氧化物-2-甲基、喹啉-1-氧化物-2-甲基等等。R所代表的杂环基是一个取代的或未取代的5元或6元杂环基，该杂环基含有1到4个氮原子，此外它还可再含有一个氧原子或硫原子作为环结构中的杂原子，而且氧原子或硫原子可选择地与苯环稠合在一起。 5元或6元杂环基的例子包括吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、噻唑基、噻二唑基、噻三唑基、恶唑基、恶二唑基、恶三唑基、三唑基、四唑基等等。这些杂环基可选择地带有1至3个取代基。这些取代基包括C1-C4的烷基(例如甲基、乙基、丙基和丁基)，C1-C4的烷氧基(例如甲氧基、乙氧基，丙氧基和丁氧基)，卤原子(例如氟、氯和溴)，硝基、芳基(例如苯基、甲苯基和二甲苯基)，芳烷基(例如苄基、苯乙基和三苯甲基)由R所代表的杂环基的优选例子是苯并噻唑-2-基、2-喹啉基、2-吡啶基、3-吡啶基、1，3-噻唑-2-基、1，3，4-噻二唑-2-基、1，3，4，5-噻三唑-2-基、1，3-恶唑-2-基、1，3，4-恶二唑-2-基、1，3，4，5-恶三唑-2-基、1-甲基咪唑-2-基、1-甲基苯并咪唑-2-基、苯并恶唑-2-基、1-甲基四唑-5-基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、4-甲基-噻唑-2-基等等。它们之中最好的是苯并噻唑-2-基。含有2个到4个氮原子作为环结构中的杂原子并由 所代表的可选择的取代杂环基例子是仅含2-4个氮原子作为环结构中杂原子的取代的或未取代的单环的或双环的杂环基，例如吡唑基、咪唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、苯并三唑基、苯并吡唑基、苯并咪唑基等等。其优选的例子是吡唑-1-基、咪唑-1-基、1，2，3-三唑-1-基、1，2，3-三唑-2-基、1，2，4-三唑-1-基、1，2，4-三唑-4-基、四唑-1-基、四唑-2-基、苯并三唑-1-基、苯并吡唑-1-基、苯并咪唑-1-基等等。这些杂环基可选择地带有1到3个取代基，后者包括C1-C6的直链或支链烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基及己基)；C1-C6的直链或支链烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和叔丁氧基)；C2-C6的酰基(例如乙酰基、丙酰基和丁酰基)；氨基甲酰基；C1-C6的烷基取代的氨基甲酰基(例如甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、丙基氨基甲酰基、丁基氨基甲酰基、戊基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基和叔丁基氨基甲酰基)；卤原子(例如氟、氯、溴和碘)；羟基；三氟甲基；硝基；氨基；甲酰基；C1-C6烷氧基-C1-C6烷基(例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、丁氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、丙氧基乙基和丁氧基乙基)；C2-C7烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、仲-丁氧基羰基、叔丁氧基羰本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种以下面分子式表示的２β－取代－甲基青霉素衍生物的制备方法＊＊＊，（Ⅰ）式中＊＊＊是一个含有２到４个在环结构中作为杂原子的氮原子的可选择取代的杂环基，而Ｒ↓［１］是青霉素羧基保护基，该制备方法包括使分子式为＊＊＊，（Ⅲ）的 一种氮杂环丁烷酮二硫醚化合物（式中Ｒ↓［１］的定义如上所述，Ｒ是取代的或未取代的杂环基），与一种分子式为＊＊＊，（Ⅳ）的含氮杂环化合物（式中的＊＊＊的定义如上所述）在一种金属化合物存在下进行反应。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：鸟居滋，田中秀雄，田中基明，山田省三，中井章，
申请(专利权)人：大鹏药品工业株式会社，大化学株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]