一种奥利司他的工业制备方法技术

本发明专利技术公开了一种奥利司他的工业制备方法。本发明专利技术在现有技术的基础上进行放大生产，对反应溶剂、纯化工艺进行调整，最终使得放大生产后的产率得到有效提升，且显著降低了溶剂残留，提升了产品的安全性，更适用于产业化。更适用于产业化。

【技术实现步骤摘要】
一种奥利司他的工业制备方法


[0001]本专利技术涉及药物制备领域，特别是涉及一种奥利司他的工业制备方法。

技术介绍

[0002]由于各种先天和后天的因素，肥胖症患者正变得越来越多，而肥胖不仅加重了人类的经济负担，还会引起很多疾病，进而会间接的增加了死亡率，因此寻找有效安全的方法来治疗肥胖，是人们关注的热点。目前，在过去治疗某些严重的肥胖患者时，常用药物有药芬氟拉明、右芬氟拉明、西布曲明、奥利司他等，而药芬氟拉明或右芬氟拉明毒性大，副作用较多，现在几乎已经全部停用；西布曲明虽有效，但为饮食抑制剂，也不适宜长期服用。奥利司他是近年来较为常用且安全有效的一类减肥药，正是其副作用少，所以它是全球唯一的OTC减肥药，它也一直成为对人们强有吸引力的制备目标。
[0003]现有技术制备的路线设计和方法中，存在制备步骤较长，策略单一，个别反应不易操作、试剂昂贵且毒性较大、对环境污染大、收率低的缺点。
[0004]中国专利申请CN106632157A中，在(R,R)
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N,N'
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双(3,5
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二叔丁基亚水杨基)
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1,2
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环己基二胺钴存在下，氯化亚铜催化尼泊司他汀与硼氢化钠发生还原反应得到奥利司他。该反应使用乙腈或四氢呋喃为溶剂。反应完全后，使用二氯甲烷/石油醚混合溶剂进行重结晶。该案为实验室小试反应方法，放大后其产率较低，且重结晶产品中存在溶剂残留。
[0005]中国专利申请CN111499599A中，将(R,R)
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N,N'
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双(3,5
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二叔丁基亚水杨基)
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环己基二胺钴、尼泊司他汀与五羰基合铁、硼氢化钠、溶剂混合，然后加热至30～40℃，保持温度反应3～4.5小时，后处理得到奥利司他。其中，以甲醇、乙醇等作为溶剂，反应完全后，使用乙腈、庚烷、石油醚、甲醇、四氯化碳等进行重结晶。该案仍然为实验室小试反应，使用到毒性高的四氯化碳溶剂，放大后其产率较低，且重结晶产品中同样存在一定的溶剂残留。

技术实现思路

[0006]基于上述问题，本专利技术的目的是希望提供一种可适用于工业大规模的奥利司他的生产方法，该方法收率较高，且终产品溶剂残留较低，安全性高。
[0007]为实现上述目的，本专利技术所设计的奥利司他的制备方法，包括如下步骤：
[0008](1)取(R,R)
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N,N'
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双(3,5
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二叔丁基亚水杨基)
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1,2
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环己基二胺钴、尼泊司他汀与五羰基合铁、硼氢化钠，以乙醇和异丙醇为混合溶剂，保持20～40℃温度，直至反应完全；
[0009](2)反应液回收溶剂后，以二氯甲烷和石油醚的混合溶剂、稀酸水溶液萃取，有机相用水洗涤至中性，回收溶剂后，加入乙醇溶解，加水重结晶，即得奥利司他。
[0010]本专利技术所述大生产方法，(R,R)
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N,N'
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双(3,5
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二叔丁基亚水杨基)
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环己基二胺钴的用量在500g以上，尼泊司他汀的用量在1000g以上。
[0011]本专利技术研究发现，若单独使用乙醇、乙腈作为溶剂，在放大生产工艺中，其产率会
明显降低，但实验还发现，若使用甲醇作为溶剂，其产率会有所提升。但是，甲醇的毒性较强，本专利技术中，为了提高生产安全性，放弃使用甲醇作为溶剂。在生产尝试中，偶然发现，若在乙醇中加入适量的异丙醇，可以有效提升反应产率。
[0012]其中，尼泊司他汀与硼氢化钠、(R,R)
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N,N'
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双(3,5
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二叔丁基亚水杨基)
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环己基二胺钴、五羰基合铁的摩尔用量比例为1：0.7～1.2：0.3～0.5：0.01～0.02。
[0013]其中，尼泊司他汀与硼氢化钠、(R,R)
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双(3,5
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二叔丁基亚水杨基)
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环己基二胺钴、五羰基合铁的摩尔用量比例为1：0.7：0.3：0.01。
[0014]其中，乙醇和异丙醇的比例为5：1～2。
[0015]其中，二氯甲烷和石油醚的比例为1：15～25。
[0016]其中，水占乙醇用量的20～50％。
[0017]本专利技术中，先使用二氯甲烷和石油醚进行萃取后，再使用乙醇水进行重结晶，有效避免了有机溶剂在药物成品中的残留量，提高了产品安全性。
[0018]本专利技术的有益效果在于：
[0019]本专利技术的制备方法不同于已知的实验室方法，本专利技术属于大生产方法。本专利技术在放大生产中发现了现有技术存在的产率较低、溶剂残留等问题。经过对反应溶剂、纯化方法等的改进，本专利技术最终有效提高了大生产的产率，并有效降低了无有机溶剂的残留量，提升了产品药品的安全性。
具体实施方式
[0020]为了更好地解释本专利技术，以下结合具体实施例对本专利技术作进一步的详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。
[0021]实施例1
[0022]氮气保护下，将(R,R)
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环己基二胺钴600g、五羰基合铁20g、尼泊司他汀2000g、溶剂5L(乙醇：异丙醇＝5：1)在反应容器中混合，搅拌，在25℃下，加入硼氢化钠1500g，保持温度，反应3～5小时，反应完全后，以二氯甲烷/石油醚1：20、稀盐酸水溶液萃取，有机相用水洗至中性，有机相回收溶剂后，加入乙醇升温溶解，再加入乙醇用量20％的水，降温静置，过滤，干燥得到精制的奥利司他，收率为88.0％，纯度99.89％。
[0023]采用GC进行检测，未检测到异丙醇、二氯甲烷、石油醚残留。
[0024]实施例2
[0025]氮气保护下，将(R,R)
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环己基二胺钴1000g、五羰基合铁40g、尼泊司他汀4000g、溶剂10L(乙醇：异丙醇＝5本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种奥利司他的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)取(R,R)
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二叔丁基亚水杨基)
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环己基二胺钴、尼泊司他汀与五羰基合铁、硼氢化钠，以乙醇和异丙醇为混合溶剂，保持20～40℃温度，直至反应完全；(2)反应液减压蒸馏回收溶剂后，以二氯甲烷和石油醚的混合溶剂、稀酸水溶液萃取，有机相用水洗涤至中性，回收溶剂后，加入乙醇溶解，加水重结晶，即得奥利司他。2.根据权利要求1所述的奥司利他的制备方法，其特征在于，尼泊司他汀与硼氢化钠、(R,R)
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二叔丁基亚水杨基)
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【专利技术属性】
技术研发人员：姚静，唐明，邵丹，
申请(专利权)人：四川奇格曼药业有限公司，
类型：发明
国别省市：